PIK3CA Mutant Meme Kanserinde Kemoterapiyi 2 Yıl Erteleyen İnavolisib Kombinasyonu

Neden Önemli?

Hormona duyarlı (HR+), HER2-negatif, ileri evre meme kanseri hastalarının yaklaşık %35–40’ında PIK3CA mutasyonu saptanmaktadır. Bu mutasyonlar, hastalığın daha kötü seyretmesine neden olurken aynı zamanda PI3K inhibitörlerine duyarlılığı artıran önemli bir biyobelirteçtir. Ancak mevcut tedavilerde direnç gelişimi sık görülmekte ve sağkalım süreleri istenen düzeye ulaşamamaktadır.

İşte bu noktada, hedefe yönelik yeni bir PI3Kα inhibitörü olan inavolisib, palbosiklib (CDK4/6 inhibitörü) ve fulvestrant (endokrin tedavi) ile birlikte ilk basamakta kullanılarak hem progresyonsuz sağkalımı hem de genel sağkalımı anlamlı şekilde uzattığını kanıtladı.

FDA Onayı için Yeni Kanıtlar

Bu çarpıcı bulgular, aslında sürpriz değil. Çünkü inavolisib, Ekim 2024’te ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından, palbosiklib ve fulvestrant ile birlikte kullanım üzere hormon reseptörü pozitif (HR+), HER2-negatif, PIK3CA mutasyonlu, endokrin tedaviye dirençli ileri evre meme kanseri hastaları için onay almıştı. Bu hızlandırılmış onayın temelinde, INAVO120 çalışmasının erken analizinde elde edilen anlamlı progresyonsuz sağkalım (PFS) avantajı yatıyordu. Ancak o dönemde genel sağkalım (OS) verileri henüz olgunlaşmamıştı. Şimdi ise ASCO 2025’te sunulan ve eşzamanlı olarak NEJM'de yayımlanan nihai analiz, bu kombinasyonun yalnızca hastalığı baskılamakla kalmayıp, yaşam süresini de anlamlı düzeyde uzattığını ortaya koyarak bu FDA onayını güçlü biçimde doğruladı.

---

---

INAVO120 Çalışması: Tasarım ve Katılımcılar

• Hasta profili: Endokrin tedaviye dirençli, PIK3CA mutasyonlu, HR+/HER2- ileri evre meme kanseri.
• Randomizasyon: 325 hasta (161 inavolisib kolu, 164 plasebo kolu).
• Tedavi kombinasyonu:
  • İnavolisib 9 mg PO günde bir kez (1–28. günler)
  • Palbosiklib 125 mg PO günde bir kez (1–21. günler)
  • Fulvestrant 500 mg IM (1. ve 15. günler, sonra her 28 günde bir)

Genel Sağkalım (OS): 7 Ay Ek Kazanım

• Medyan genel sağkalım:
  • İnavolisib grubu: 34.0 ay
  • Plasebo grubu: 27.0 ay
  • HR: 0.67 (95% GA: 0.48–0.94), p = 0.019
• 12. ay sağkalım oranı:
  • İnavolisib: %87.0
  • Plasebo: %76.7

💡 Bu fark, yalnızca istatistiksel değil, klinik olarak da anlamlı kabul edilmekte.

Progresyonsuz Sağkalım (PFS): 10 Aylık Avantaj

• Medyan PFS:
  • İnavolisib: 17.2 ay
  • Plasebo: 7.3 ay
  • HR: 0.42 (95% GA: 0.32–0.55)

Objektif Yanıt Oranı (ORR): İki Kat Artış

• Yanıt oranı:
  • İnavolisib grubu: %62.7
  • Plasebo grubu: %28.0
  • p < 0.0001

Kemoterapiye Başlama Süresi: 2 Yıl Ertelendi

• Kemoterapiye kadar geçen süre (TTC):
  • İnavolisib: 35.6 ay
  • Plasebo: 12.6 ay
  • HR: 0.43

🎯 Bu bulgu, ilk basamakta daha etkili kontrolün, kemoterapiye geçişi ne kadar geciktirebileceğini göstermesi açısından önemli.

Güvenlilik Profili: Beklenen Sınıf Etkileri

• Grade 3–4 advers olaylar:
  • İnavolisib grubu: %90.7
  • Plasebo grubu: %84.7
• Hiperglisemi (her derece):
  • İnavolisib: %63.4
  • Plasebo: %13.5
• Mukozit/stomatit:
  • İnavolisib: %55.3
  • Plasebo: %28.8
• Göz toksisiteleri (bulanık görme, kuru göz):
  • İnavolisib: %29.2
  • Plasebo: %16.0

❗ Tedaviye bağlı bırakma oranı yalnızca %6.8’de kaldı; bu da ilacın uzun vadede tolere edilebilir olduğunu gösteriyor.

---

Diğer Bulgular ve Yorum

• Yan etkilerin yönetimi: Doz azaltımı, aralık verme gibi stratejilerle kontrol sağlanabiliyor.
• Karşılaştırmalı başarı: Alpelisibin test edildiği SOLAR-1 çalışmasında genel sağkalım avantajı gösterilememişti. INAVO120, bu açıdan bir ilki temsil ediyor.
• Klinik çıkarım: PIK3CA-mutasyonlu ileri HR+ meme kanserinde, inavolisib + palbosiklib + fulvestrant kombinasyonu yeni bir standart olabilir.

---

Sonuç

INAVO120 çalışması, hedefe yönelik ve rasyonel kombinasyonların ne denli güçlü sonuçlar doğurabileceğini göstermiştir. PIK3CA-mutasyonlu HR+ HER2– ileri evre meme kanserinde ilk basamakta üçlü kombinasyonla anlamlı sağkalım kazancı elde edilmiştir. Yan etkiler sınıf etkisi düzeyindedir ve iyi yönetildiğinde tedaviye devam oranları yüksektir. Bu, hem hastalar hem de klinisyenler için yeni bir dönemin başlangıcı olabilir.