Seritinib (Zykadia) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu

• FDA Onaylı: Evet (İlk onay tarihi: 29 Nisan 2014)
• Kutu Adı: Zykadia
• Etken Madde Adı: Seritinib
• Uygulama Şekli: Oral, kapsül formu
• Sınıfı: Sinyal Transdüksiyon İnhibitörü, Tirozin Kinaz İnhibitörü (TKI)
• Kategori: Hedefe yönelik ajan
• Üretici: Novartis
• Türkiye Dağılımı: Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.
• Onaylı Olduğu Kanserler: ALK-pozitif metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK)

---

Seritinib Etken Maddeli Zykadia Nedir?

Zykadia, etken maddesi seritinib olan, sinyal iletimi inhibitörü olarak sınıflandırılan bir Tirozin Kinaz İnhibitörüdür (TKİ).

Zykadia, özellikle anaplastik lenfoma kinaz (ALK) gen yeniden düzenlemesi (rearrangement) bulunan metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tedavisinde kullanılır. ALK pozitiflik, hücrelerde ALK geninin anormal bir şekilde yeniden düzenlenmesi sonucu, ALK proteininin aşırı veya kontrolsüz bir şekilde aktif hale gelmesi anlamına gelir. Bu genetik değişiklik, kanser hücrelerinin büyümesine ve çoğalmasına yol açar. ALK inhibitörleri, bu mutasyonlu hücrelerde ALK sinyal yolunu hedef alarak tümör büyümesini durdurur veya yavaşlatır.

Etki Mekanizması Nasıldır?

Zykadia, birçok reseptör tirozin kinazı (RTK) inhibe eder. Bunlar arasında ALK (anaplastik lenfoma kinazı), insülin benzeri büyüme faktörü reseptörü (IGF-1R), insülin reseptörü ve ROS1 bulunur. Bu inhibisyon sonucunda tümör büyümesi, tümör anjiyogenezi (yeni kan damarı oluşumu) ve metastaz (yayılma) süreçleri engellenir.

Zykadia ayrıca krizotinibe dirençli olan metastatik küçük hücreli dışı akciğer tümörlerinde de etkilidir. Özellikle ALK mutasyonları (L1196M, G1269A, I1171T ve S1206Y gibi) bulunan hastalarda tümörlerin ilerlemesini engelleyebilir. Ancak, G1202R veya F1174C gibi mutasyonlara karşı etkinlik göstermez.

Bu mekanizmalar sayesinde Zykadia, ALK-pozitif metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisinde önemli bir seçenektir.

---

FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi

•  29 Nisan 2014: FDA, Zykadia'yı (seritinib), ALK-pozitif metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) tedavisi için onayladı.
• 26 Mayıs 2017: FDA, Zykadia'nın kullanım alanını genişletti ve ilacı, ALK-pozitif metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde birinci basamak tedavi olarak onayladı.

---

Türkiye Ruhsatı

Zykadia'nın ülkemizde T.C. ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:

Terapötik endikasyonlar ;

• Anaplastik lenfoma kinaz (ALK) pozitifliğinin akredite bir laboratuvarda değerlendirilmesi koşulu ile, ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserli erişkin hastalarda monoterapi olarak birinci basamak tedavide progresyona kadar kullanımı endikedir.

• ALK pozitif olup daha önce krizotinib ile tedavi edilmiş olan ve tedavi sonunda progresyon gelişen ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserli erişkin hastaların tedavisinde monoterapi olarak progresyona kadar kullanımı endikedir.

Seritinib, krizotinib dışı diğer ALK inhibitör tedavileri sonrası progresyonda kullanılmaz.

Tedavi süresi: Zykadia (seritinib) için tedavi süresi, hastanın tedaviye yanıtına ve toleransına bağlı olarak değişiklik gösterebilir. Genel olarak, tedavi süresi, hastalığın ilerlemesi durana veya kabul edilemez yan etkiler oluşana kadar devam eder.

---

Zykadia Geri Ödemesi Var mı?

Zykadia'nın Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından geri ödeme kapsamına alındığı tedavi durumları şu şekildedir:

• Birinci Basamak Tedavi: Anaplastik lenfoma kinazı (ALK) pozitifliğinin akredite bir laboratuvarda değerlendirilmesi koşuluyla, ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan erişkin hastalarda monoterapi olarak, progresyona kadar birinci basamak tedavide kullanılması koşuluyla SGK tarafından karşılanır.
• İkinci Basamak Tedavi: ALK pozitif olup daha önce Krizotinib ile tedavi edilmiş ve tedavi sonunda progresyon gelişmiş ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan erişkin hastaların tedavisinde, progresyona kadar monoterapi olarak kullanılması halinde SGK geri ödeme kapsamına alınmıştır.

Kısıtlamalar: Seritinib, Krizotinib dışındaki diğer ALK inhibitör tedavileri sonrasında progresyon gelişmiş hastalarda kullanılmaz.

Fiyatı: Ekim 2024 itibarıyla Zykadia 150 mg kapsül eczane satış fiyatı: 89.501,96 ₺

---

Direnç Mekanizması

• ALK mutasyonlarının gelişimi: Zykadia'ya karşı direnç, bazı ALK gen mutasyonlarının (G1202R, F1174C, F1174L, C1156Y ve L1152R) gelişmesiyle ortaya çıkabilir. Bu mutasyonlar, ilacın etkinliğini azaltabilir.
• Epitelden mezenkimal geçiş (EMT): Kanser hücreleri, epitelden mezenkimal geçiş adı verilen bir süreçle değişime uğrayarak Zykadia'ya direnç geliştirebilir. Bu süreçte, hücreler yapısal bir değişikliğe uğrar ve tedaviye daha dirençli hale gelir.
• MEK ve SRC sinyal yollarının aktivasyonu: Bu sinyal yolları aktive olduğunda, kanser hücreleri Zykadia'ya karşı daha dirençli hale gelir ve tedaviye yanıt vermeyebilir.
• Çoklu ilaç dirençli fenotip: Kanser hücreleri, P170 glikoprotein adında bir proteinin artan üretimi ile, birden fazla ilaca karşı direnç geliştirebilir. Bu durum, tedavinin etkisini azaltabilir.

---

Emilim

Zykadia, oral alımdan sonra hızla emilir. 4-6 saat içinde maksimum plazma seviyelerine ulaşır. Yüksek yağ içeriğine sahip gıdalar ilacın biyoyararlanımını %50-73 oranında artırabilir.

Dağılım

Zykadia, plazma proteinlerine %97 oranında bağlanır. Kararlı durum plazma seviyelerine yaklaşık 15 gün içinde ulaşılır.

Metabolizma

Zykadia, öncelikli olarak karaciğerde CYP3A4 mikrozomal enzimleri ile metabolize edilir. İlacın büyük çoğunluğu dışkı yoluyla (yaklaşık %92) atılır. Böbreklerden atılımı azdır (%1.3). Terminal yarı ömrü yaklaşık 40 saattir.

Doz Aralığı

Zykadia'nın önerilen dozu günde bir kez 750 mg oral olarak alınır.

---

İlaç Etkileşimleri

1. Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromisin ve vorikonazol gibi ilaçlar Zykadia'nın metabolizmasını azaltabilir. Bu da ilacın vücutta birikmesine ve potansiyel olarak toksisite riskinin artmasına neden olabilir.
2. Rifampin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin ve St. John's wort (sarı kantaron) gibi ilaçlar Zykadia'nın metabolizmasını hızlandırabilir. Bu durum, ilacın etkisinin azalmasına yol açabilir.

---

Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar

1. Seritinib aç karnına alınmalıdır. Yemeklerden 2 saat önce veya 2 saat sonra almak emilim açısından en uygun olandır.
2. Proton pompa inhibitörleri, H2-reseptör antagonistleri ve antasitler kullanılmamalıdır, çünkü bu ilaçlar seritinibin çözünürlüğünü ve emilimini azaltarak ilacın etkisini düşürebilir.
3. Seville (kan) portakalı, yıldız meyvesi, pomelo, greyfurt ve bu meyvelerin ürünlerinden kaçınılmalıdır, çünkü bu gıdalar seritinibin metabolizmasını etkileyebilir.
4. Karaciğer fonksiyon testleri ve bilirubin seviyeleri düzenli olarak kontrol edilmelidir çünkü seritinib karaciğerde toksisiteye neden olabilir.
5. Öksürük, nefes darlığı ve ateş gibi solunum problemleri gelişen hastalar, akciğer toksisitesi açısından dikkatle izlenmelidir.
6. Kan şekeri seviyeleri, özellikle diyabetli hastalar veya steroid kullananlar için düzenli olarak izlenmelidir.
7. Tedavi öncesinde ve sırasında EKG ve elektrolit düzeyleri izlenmelidir. QT uzaması riski taşıyan hastalarda dikkatle kullanılmalı, bu riski artıran ilaçları kullanan hastalar da izlenmelidir.
8. ALK pozitif küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastaları, FDA onaylı bir testle doğrulanmalı ve sonuçlar doğrultusunda tedaviye başlanmalıdır.
9. Seritinib fetüse zarar verebilir, bu nedenle tedavi süresince ve son dozdan sonraki iki hafta boyunca emzirme önerilmemektedir.

---

Yan Etkiler

1. Karaciğer enzimlerinde artış (SGOT, SGPT).
2. Bulantı, kusma, ishal ve karın ağrısı en yaygın görülen gastrointestinal yan etkilerdir. Pankreatit gelişebilir ve serum amilaz ile lipaz seviyelerinde artış görülebilir.
3. Öksürük, nefes darlığı, ateş ve akciğer infiltrasyonları ile ilişkili pulmoner toksisite gelişebilir.
4. Halsizlik, asteni (zayıflık) ve iştahsızlık gibi genel yan etkiler görülebilir.
5. QT uzaması ve sinüs bradikardisi (yavaş kalp atışı) gibi kardiyak toksisite gelişebilir.
6. Kan şekeri seviyelerinde yükselme görülebilir.
7. Ciltte döküntüler ortaya çıkabilir.