Sorafenib (Nexavar) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onaylı: Evet (İlk onay tarihi: 20 Aralık 2005)
- Kutu Adı: Nexavar
- Etken Madde: Sorafenib
- Uygulama Şekli: Ağız yoluyla alınan tabletler şeklinde uygulanır.
- Kategori: Hedefe yönelik tedavi ajanı
- Üretici: Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.
- Türkiye Dağıtımı: Nexavar'ın Türkiye'deki dağıtımı Bayer firması tarafından gerçekleştirilmektedir.
- Onaylı Olduğu Kanser Türleri:
- İleri evre renal hücreli karsinom (böbrek kanseri)
- Cerrahi olarak çıkarılamayan hepatoselüler karsinom (karaciğer kanseri)
- Radyoaktif iyot tedavisine dirençli, lokal olarak tekrarlayan veya metastatik, progresif diferansiye tiroid karsinomu
Sorafenib Nedir?
Sorafenib, ileri evre kanser türlerinin tedavisinde kullanılan, ağız yoluyla alınan hedefe yönelik bir kanser ilacıdır. Multikinaz inhibitörü sınıfına girer ve hücre büyümesini sağlayan sinyal yollarını ve tümörlerin yeni damar oluşturma süreçlerini (anjiyogenez) baskılayarak çalışır. Böbrek, karaciğer ve tiroid kanserlerinde kullanımı onaylanmıştır. Tümör hücrelerinin çoğalmasını yavaşlatır ve tümörün beslenmesini engelleyerek büyümesini durdurur.
Etki Mekanizması
- Hücre Proliferasyonunun İnhibisyonu
Sorafenib, hücre içi RAF/MEK/ERK sinyal yolunu hedef alır. Bu yol hücre büyümesi ve bölünmesinde kritik rol oynar.
- BRAF ve CRAF (RAF-1) gibi serin-treonin kinazları inhibe eder.
- Bu inhibisyon, hücre döngüsünün durmasına ve kanser hücresinin çoğalamamasına neden olur.
- Özellikle mutant BRAF taşıyan hücrelerde bu etki daha belirgindir.
- Anjiyogenez (Yeni Damar Oluşumu) İnhibisyonu
Sorafenib, tümörlerin kan damarları oluşturmasını engeller. Bu, tümörün oksijen ve besin kaynaklarına ulaşmasını sınırlar.
- VEGFR-2, VEGFR-3 ve PDGFR-β gibi reseptör tirozin kinazları inhibe eder.
- Bu sayede endotelyal hücre proliferasyonu ve migrasyonu azalır.
Sorafenib FDA Onay Tarihçesi
- 20 Aralık 2005: İleri evre renal hücreli karsinom için onaylandı.
- 19 Kasım 2007: Hepatoselüler karsinom için onaylandı.
- 22 Kasım 2013: Diferansiye tiroid kanseri için onaylandı.
Türkiye Ruhsatı
Nexavar, T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlıdır. Terapötik endikasyonlar:
- Metastatik renal hücreli karsinomda, interferon alfa veya interlökin-2 tedavisine yanıtsız hastalarda.
- Lokal tedaviye uygun olmayan, fonksiyonel karaciğer rezervi Child-Pugh A olan hepatoselüler kanserli hastalarda.
- Radyoaktif iyot tedavisine dirençli, lokal relaps veya metastatik diferansiye tiroid kanseri vakalarında, progresyona kadar monoterapi olarak.
Geri Ödeme Bilgisi
Türkiye’de SGK tarafından belirli endikasyonlar ve koşullar altında geri ödemesi yapılmaktadır.
- Fiyatı: Nisan 2025 itibarıyla Nexavar 200 mg 112 film tablet eczane satış fiyatı 31,687 liradır.
Sorafenib Nasıl Kullanılır? Dozu
- Günde iki kez 400 mg (toplam 800 mg/gün).
- Sabah ve akşam, yaklaşık 12 saat arayla alınır.
- Aç karnına alınır: yemekten en az 1 saat önce veya 2 saat sonra.
- Tabletler ağızdan bütün olarak yutulur; çiğnenmemeli, ezilmemeli, kırılmamalıdır.
- Bol su ile alınmalıdır.
Direnç Mekanizması
- Hedef proteinlerdeki değişiklikler: Sorafenibin etki ettiği RAF kinazlarında meydana gelen yapısal değişiklikler (mutasyonlar), ilacın bu hedefe bağlanmasını engelleyebilir. Bu durumda hücreler, ilacın baskıladığı sinyal yolunu kullanmadan da büyümeye devam edebilir.
- Alternatif sinyal yollarının aktivasyonu: Kanser hücreleri, RAF/MEK/ERK yolu baskılandığında PI3K/AKT/mTOR gibi başka büyüme yollarını aktive ederek hayatta kalmayı başarabilir.
- Anjiyogenezde telafi edici mekanizmalar: Sorafenib VEGF sinyalini baskılasa da, tümör hücresi FGF, PDGF veya ANGPT2 gibi alternatif anjiyogenik faktörleri artırarak damar oluşturma sürecini devam ettirebilir.
- İlaç dışa atılımının artması (efflux mekanizması): Kanser hücreleri, sorafenibi dışarı atmak için P-glikoprotein (P-gp) gibi taşıyıcı proteinleri artırabilir. Bu durum, hücre içinde ilacın etkinliğini azaltır.
- Hipoksiye ve tümör mikroçevresine adaptasyon: Tümörler, düşük oksijenli ortamlarda HIF-1α gibi molekülleri artırarak ilaç etkisinden kaçabilir.
Emilim
- Oral biyoyararlanımı yaklaşık %38–49’dur.
- Gıda ile birlikte alındığında emilim azalır; bu yüzden aç karnına alınması önerilir.
- Maksimum plazma konsantrasyonuna genellikle 3 saat içinde ulaşır.
- Yarı ömrü 25–48 saattir.
Dağılım
- Plazma proteinlerine bağlanma oranı çok yüksektir (~%99.5).
- Dağılım hacmi geniştir; dokulara iyi penetre olur.
- Kan-beyin bariyerini sınırlı düzeyde geçebilir.
Metabolizma
- Başlıca CYP3A4 enzimi ile karaciğerde metabolize edilir.
- Ayrıca UGT1A9 enzimi ile glukuronidasyona uğrar.
- En az 8 metaboliti vardır, en önemlisi farmakolojik olarak aktif olan N-oksid metabolitidir (M-2).
- Karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarı gerekebilir.
Atılım
- Atılımın büyük bölümü karaciğer yoluyla olur.
- Dozun %77’si dışkı ile, %19’u ise idrarla atılır.
İlaç Etkileşimleri
- CYP3A4 ile etkileşim: İnhibitörler (ketokonazol, ritonavir) sorafenib düzeyini artırabilir. İndükleyiciler (rifampisin, fenitoin, sarı kantaron) etkisini azaltabilir.
- UGT1A9 inhibitörleri: Atazanavir, mefenamik asit gibi ilaçlar sorafenib düzeylerini artırabilir.
- P-glikoprotein (P-gp) taşıyıcıları: Verapamil ve amiodaron gibi inhibitörlerle emilimi artar; rifampisin gibi indükleyicilerle azalır.
- Antikoagülanlar (özellikle warfarin): INR’yi artırabilir, kanama riski yükselir.
- Kemoterapötiklerle etkileşim: Doksorubisin, irinotekan, kapesitabin gibi ilaçlarla toksisite artabilir.
- QT uzamasına neden olan ilaçlar: Sotalol, amiodaron, haloperidol gibi ilaçlarla birlikte kullanımda dikkatli olunmalıdır.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Karaciğerde metabolize olur, Child-Pugh B ve C hastalarda dikkatli kullanılmalı; karaciğer testleri düzenli izlenmelidir.
- İlk 6 haftada hipertansiyon riski yüksektir; tansiyon düzenli kontrol edilmelidir.
- Cilt toksisitesi (özellikle el-ayak sendromu) yaygındır; ileri derecelerde doz ayarlaması gerekebilir.
- Kanama riski artar; özellikle warfarin gibi antikoagülan kullananlarda dikkatli olunmalıdır.
- QT aralığı uzaması görülebilir; EKG izlenmeli, riskli hastalarda ek önlem alınmalıdır.
- Cerrahiden önce en az 2 hafta ilaç kesilmeli, yara iyileştikten sonra yeniden başlanmalıdır.
- Gebelik kategorisi D’dir; gebelikte ve emzirme döneminde kontrendikedir. Doğum kontrolü önerilir.
- Takipte karaciğer testleri, tam kan sayımı, tansiyon, EKG ve uzun dönemde tiroit fonksiyonları izlenmelidir.
Yan Etkiler
Klinik çalışmalarda en sık bildirilen yan etkiler:
- İshal (%39)
- Yorgunluk (%22)
- El-ayak sendromu (%21)
- Cilt döküntüsü (%16)
- Saç dökülmesi (%14)
- İştah azalması (%14)
- Bulantı (%11)
- Kilo kaybı (%9)
- Cilt kuruluğu (%8)
- Kaşıntı (%8)
- Karın ağrısı (%8)
- Kanama (%7)
- Ses değişikliği (%6)
- Kusma (%5)
- Yüksek tansiyon (%5)
- Karaciğer hasarı (<%1)
Hastaların ortalama %29’u, ciddi yan etkiler nedeniyle tedaviyi bırakmaktadır.
