Beckwith-Wiedemann Sendromu nedir? Genetiği ve tedavisi

Beckwith-Wiedemann sendromu nedir?

Beckwith-Wiedemann Sendromu (BWS) bir büyümeyi düzenleme bozukluğudur. BWS'nin en yaygın özellikleri arasında makrozomi (büyük vücut boyutu), makroglossia (büyük dil), karın duvarı defektleri, çocukluk çağı tümörleri riskinde artma, böbrek anormallikleri, yenidoğan döneminde hipoglisemi (düşük kan şekeri) ve kulak çizgileri ve çukurluklarında anormalliklerdir. BWS'li çocuklarda vücudun bazı kısımlarının diğer tarafa göre daha büyük olduğu hemihiperplazi de olabilir.

Beckwith-Wiedemann sendromu belirtileri nelerdir?

BWS’nin majör özellikleri olan makrozomi ve makroglossinin genellikle doğumda mevcuttur. Göbek deliğinden dışarı çıkmasına neden olan omfalosel gibi karın duvarı defektleri de doğumda mevcuttur genelikle yenidoğan bebeğe ameliyat gerektirir. BWS'li çocukların anneleri, polihidroamniyoz (anne karnında bebeği koruyan sıvının fazlalılığı) ve erken doğum gibi gebelik sorunları yaşayabilir. Normalden büyük bir plasenta ve uzun göbek kordonu da oluşabilir.

Artan büyüme hızı genellikle çocukluk döneminde yavaşlar. Entelektüel gelişim genellikle normaldir ve BWS'li yetişkinler genellikle olarak durumlarıyla ilgili herhangi bir tıbbi problem yaşamazlar.

BWS'ye ne sebep olur?

BWS’e neden olan gen mutasyonlarının mekanizmaları karmaşıktır. BWS, bir imprinting (damgalama) bozukluğu olarak sınıflandırılır. İmprinting yani damgalamayı anlamak için, her insanın biri anneden biri babadan olmak üzere toplam iki gen kopyası aldığını bilmek gerekir. Genellikle bu, genlerin her iki kopyasının da ifade edilmesiyle sonuçlanır. Bununla birlikte damgalama her bir genin bir kopyasının deaktive edilmesi sürecini ifade eder, böylece yalnızca tek bir kopyanın normal olarak ifade edilmesi sağlanır. Damgalama bozukluklarına, damgalanmış gen zincirindeki gen ifadesinin uygunsuz işleyişi neden olur. Bu ifadede, bazı kişilerde her iki kopya da ifade edilebilir bazı kişilerdede hiçbir kopyan ifade edilmeyebilir. Etkilenen genlere bağlı olarak, bir kişinin tümör riski yaklaşık % 3 ila % 43 arasında değişebilir.

BWS'nin en yaygın nedeni, DNA metilasyonundaki bir değişikliktir

BWS'nin yaklaşık % 20'sinde, bir kişi belirli bir genin her iki kopyasını da babasından aktarılmıştır, bu da bazı genlerin diğerlerine kıyasla daha baskın olmasına yol açmıştır. Diğer nedenler arasında %10 oranla genetik mutasyonlar, %13-%15 oranla da bilinmeyen nedenler bulunur.

Doktorların ilgili spesifik genetik mutasyonu bulması önemlidir, çünkü bu tümör tipinin spesifik artışını ve uygun tıbbi izleme programını etkiler.

BWS, kısa kol adı verilen bir bölgede kromozom 11'in (11p15.5) genlerindeki değişikliklerle ilgili genetik bir durumdur. Bu insülin benzeri büyüme faktörü II ( IGF-2 ) ve sikline bağımlı kinaz inhibitörü ( CDKN1C ) kromozomu isimli iki genin bulunduğu alandır. Vakaların yaklaşık % 85'inde, BWS'ye neden olan genetik değişiklikler sporadik (aile öyküsü olmayanlarda şans eseri) olarak gerçekleşir. Vakaların yaklaşık % 10 ila % 15'inde genetik değişiklikler kalıtsal olabilir. Bu durum BWS riskinin bir ailede nesilden nesile aktarılabileceği anlamına gelir. Kalıtsal duruma "germ / eşey hattı mutasyonları" neden olur.

BWS sonraki nesillere nasıl aktarılır?

Kalıtsal BWS'nin % 10 ila % 15'i, otozomal dominant kalıtım modelini izler. Normalde, her hücrede her genin biri anneden biri babadan alınan iki kopyası vardır. Otozomal dominant kalıtımda genin sadece bir kopyasında bir mutasyon meydana gelir. Bu durum gen mutasyonu olan bir ebeveynin normal genlerinin bir kopyasını veya mutasyona sahip genin bir kopyasını geçirebileceği anlamına gelir. Bu nedenle, mutasyona sahip bir ebeveyni olan bir çocuğun bu mutasyonu kalıtım yoluyla alma şansı % 50'dir. Mutasyona sahip bir kişinin erkek kardeşinin, kız kardeşinin veya ebeveyninin aynı mutasyona sahip olma ihtimali % 50'dir. Bununla birlikte, ebeveynlerde mutasyon negatif saptanırsa (yani test sonuçlarında mutasyon bulunmazsa), kardeşlere yönelik risk önemli ölçüde azalır, ancak kendi riskleri yine de ortalama bir riskten daha yüksek olabilir.

Kalıtsal kanser sendromu taşıyan ve çocuk sahibi olmak isteyen kişiler için bazı seçenekler mevcuttur. Preimplantasyon genetik tanı (PGT), in vitro fertilizasyon (IVF-tüp bebek) ile birlikte yapılan, belirli bir gen mutasyonunun aktarılmadan çocuk sahibi olmayı sağlayabilen tıbbi bir prosedürdür. Kadının yumurtaları çıkarılır ve bir laboratuarda döllenir. Embriyolar belirli bir boyuta (yaklaşık 8 hücre) ulaştığında 1 hücre çıkarılır ve söz konusu kalıtsal durum için test edilir. Ebeveynler daha sonra mutasyona sahip olmayan embriyoları kadının rahmine transfer etmeyi seçebilir. PGT, yirmi yıldan fazla bir süredir çeşitli kalıtsal kanser yatkınlığı sendromlarını önlemek için kullanılmaktadır. Bununla birlikte PGT’ye başlamadan önce finansal, fiziksel ve duygusal faktörleri dikkate alınması gereken karmaşık bir prosedürdür.

BWS ne kadar yaygındır?

BWS, her toplumda farklı oranlarda bulunmuştur. Yaklaşık olarak 13.700 kişiden birinde BWS olduğu düşünülmektedir. Bazı araştırmacılar bu sayının eksik bir tahmin olabileceğine ifade etmektedir.

BWS nasıl teşhis edilir?

BWS'nin teşhisi kliniktir, yani öncelikle fiziksel belirtilere dayalıdır. Yaşlarına göre beklenenden daha büyük olan çocuklarda, özellikle büyüme vücudun sağ tarafında veya sol tarafında simetrik değilse BWS'den şüphelenilir.

Başta omfalosel olmak üzere normalden büyük dil ve karın duvarı defekti de tipik BWS özellikleri olarak kabul edilir. BWS'li bazı çocuklarda görülebilecek birçok başka özellikler de olmakla birlikte BWS'li her çocuk her özelliğe sahip olmayabilir. Özellikler, majör (yaygın) veya ninör (daha az yaygın) olarak listelenir. Genel olarak, BWS teşhisi için en az 1 majör ve 2 minör özelliğin birlikte olması gerektiği kabul edilir. Majör ve minör özellikler aşağıdaki gibidir:

Majör / ana özellikler

• Makrozomi (büyük beden)
• Macroglossia (büyük dil)
• Omfalosel (göbek deliğinin dışarı çıkıntı yapması)
• Hemihiperplazi (vücudun bazı kısımlarının diğer tarafta kıyasla daha büyük olması)
• Kulak memesi kırışıklıkları veya çukurlarında anormallikler
• Visseromegali (bir veya daha fazla karın organının büyümesi)
• Embriyonel tümör ( Wilms tümörü , hepatoblastom , nöroblastom , rabdomiyosarkom )
• Adrenokortikal tümör ( adrenal bez tümörü )
• Böbrek anormallikleri
• Yarık damak
• Ailede BWS öyküsü

Minör özellikler

• Polihidramnios (bebeği koruyan amniyotik sıvının fazlalığı)
• Prematüre doğum
• Hipoglisemi (düşük kan şekeri)
• İleri kemik yaşı
• Kalp sorunları
• Diastatsis recti (ana karın kasının sağ ve sol taraflarının ayrılması)
• Kan damarlarından oluşan kanserli olmayan bir tümör olan hemanjiyom
• Cildin hemanjiyomu olan ve "porto şarabı lekesi" olarak da adlandırılan Facial nevus flammeus
• Karakteristik yüz özellikleri
• Tek yumurta ikizi

BWS'nin erken teşhisi önemlidir çünkü BWS'li çocuklar, Wilms tümörü ve hepatoblastoma dahil olmak üzere belirli tümörlerin oluşması açısından daha yüksek risk altındadır.

BWS lişkili gen mutasyonlarını saptamak için genetik testler mevcuttur, ancak karmaşıktır. BWS için genetik testi düşünen tüm ailelerin bir klinik genetikçi, genetik konusunda eğitim almış bir tıp doktoru ve testleri açıklayıp testleri koordine edebilecek bir genetik danışman ile görüşmesi önerilir. Şu anda mevcut olan genetik test yöntemleri, BWS'ye neden olan genetik mutasyonların % 80'ini belirleyebilir.

BWS ile ilişkili tahmini kanser riskleri nelerdir?

BWS'li çocuklarda hem kanserli hem de iyi huylu (kanserli olmayan) birkaç farklı tümör tipi bildirilmiştir. BWS'li bir çocukta tümör oluşma riski tahmini olarak % 5 ila % 10'dur.

Tümörler 10 yaşından sonra çok nadirdir ve tek bir tümörün riski, risk genel popülasyonunkine benzer olana kadar zamanla azalır. Kanser riski, hemihiperplazi (vücudun bazı kısımlarının diğer tarafta kıyasla daha büyük olması) ve visseromegali (bir veya daha fazla karın organının büyümesi) olan çocuklarda olmayanlara göre en yüksektir. Aslında, hemihiperlazili olanların, hemihiperplazisi olmayan BWS'li insanlara göre 4 kat daha fazla riske sahip olabileceği tahmin edilmektedir.

BWS'de en yaygın tümör türleri şunlardır:

• Wilms tümörü (böbrek tümörü; vakaların yaklaşık % 40'ıdır. Ayrıca vakaların % 20'sinde her iki böbrekte de Wilms tümörleri olabilir)
• Hepatoblastoma (karaciğer tümörü)
• Adrenokortikal karsinom (böbrek üstü bezi tümörü, vakaların yaklaşık % 20'si)
• Nöroblastom
• Rabdomyosarkom

BWS için tarama seçenekleri nelerdir?

BWS'li kişiler için tarama önerileri öncelikle hepatoblastoma ve Wilms tümörünü tespit etmeyi amaçlamaktadır. BWS'ye sahip olduğu bilinen veya şüphelenilen kişiler için önerilen mevcut taramalar aşağıdaki gibidir:

• Tanı anında batın manyetik rezonans görüntüleme (eMaR) veya bilgisayarlı tomografi (BT) taraması
• 4 yaşına kadar her 3 ayda bir hepatoblastoma ve Wilms tümörünü taramak için karın ultrasonu yapılabilir. 4 yaşından sonra, görüntüleme 8 yaşına kadar sadece böbrek ultrasonu ile sınırlı olabilir.
• 4 yaşına kadar 6 haftada bir veya en az 3 ayda bir serum alfa-fetoprotein kan testi
• Karın muayenesi dahil düzenli fizik muayene; muayene sıklığı doktorunuz tarafından belirlenir.

Bir çocuğun BWS belirtileri olmayan tek yumurta ikizi varsa, ikiz kardeş yukarıda belirtildiği gibi yine de ultrason ve serum alfa-fetoprotein kan testleri ile taranmalıdır.

Ek olarak, hipoglisemi (kan şekeri düşüklüğü) taraması bebeklik döneminde önemlidir. BWS'li çocukların, dil boyutunu küçültmek için ameliyatın gerekip gerekmediğini belirlemek için kafa ve yüz cerrahisinde uzmanlaşmış doktorlar tarafından değerlendirilmesi gerekebilir. Bebeklik döneminde beslenme güçlüklerine ve çocukluk çağında konuşma gelişimine yardımcı olmak için desteğe ihtiyaç duyulabilir. Önemli hemihiperlazili çocukların bir ortopedist (kemik doktoru) tarafından değerlendirilmesi gerekebilir.

Tarama önerileri, yeni teknolojiler geliştirildikçe ve BWS hakkında daha fazla şey öğrenildikçe zamanla değişebilir. Uygun tarama testleri hakkında doktorunuzla konuşmanız önemlidir.

Sağlık ekibine sorulacak sorular

Çocuğunuzda kanser riski konusunda endişeleriniz varsa, sağlık ekibinizle konuşun. Randevularınıza not almak için yanınızda birini getirmek faydalı olabilir. Sağlık ekibinize aşağıdaki soruları sorabilirsiniz:

• Çocuğumun kansere yakalanma riski nedir?
• Çocuğumun kanser riskini azaltmak için ne yapabilirim?
• Kanser taraması için seçeneklerim nelerdir?

Aile geçmişinizle ilgili endişeleriniz varsa ve sizin, çocuğunuzun veya diğer aile üyelerinin BWS'ye sahip olabileceğini düşünüyorsanız, aşağıdaki soruları sorabilirsiniz:

• Aile geçmişimiz çocuğumun BWS veya kanserli veya iyi huylu bir tümör geliştirme riskini artırıyor mu?
• Ailemde BWS olabilir mi?
• Genetik bir danışmanla görüşmeli miyim?
• Genetik testi düşünmeli miyim?