Behandlung von muskelinvasivem Blasenkrebs ohne vollständige Entfernung der Blase

Eine neue Studie zeigt, dass ein großer Teil der Patienten mit in die Muskelschicht eingedrungenem Blasenkrebs die Zystektomie, bei der die Blase vollständig entfernt wird, vermeiden und mit einer funktionsfähigen Blase ein langfristiges krankheitsfreies Überleben erreichen könnte.

Etwa die Hälfte der Patienten, die eine blasenerhaltende Tumorentfernung plus eine systemische Chemoimmuntherapie erhielten, zeigte in der Zwischenanalyse nach 1 Jahr ein klinisches vollständiges Ansprechen (kTY); insgesamt waren es 64 behandelte Patienten.

Diese neuen Ergebnisse wurden auf der virtuellen Jahrestagung 2021 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt. Sie stammen aus der klinischen Phase-2-Studie HCRN GU 16-257 und wurden von Dr. Matt D. Galsky berichtet.

Nachfolgend sind die Stadien des Blasenkrebses dargestellt:

Woher stammt die Idee einer Blasenkrebsbehandlung ohne Operation?

Tatsächlich ist seit Langem bekannt, dass dieser Behandlungsansatz mit transurethraler Resektion des Blasentumors (TURBT) und anschließender systemischer Therapie bei bis zu 40% der Patienten mit muskelinvasivem Blasenkrebs ein dauerhaftes Überleben mit erhaltener Blase ermöglichen kann. Darüber hinaus ist dieses Ansprechen in hohem Maße mit einem langfristigen krankheitsfreien Überleben verbunden.

Allerdings fehlten bisher ausreichende Daten, um diesen Behandlungsansatz zu etablieren. Dr. Galsky wies auf 3 deutliche Hindernisse hin:

1. Die geringe Zahl prospektiver Studien zur Bewertung des Ansatzes;
2. Uneinheitlichkeit bei der Definition und Messung eines klinischen vollständigen Ansprechens zwischen den Ansätzen; und
3. Ein begrenztes Verständnis der Rolle einer verzögerten Zystektomie bei Patienten mit einem Rezidiv.

Bedeutung der Studie

Die radikale Zystektomie ist eine große Operation und erfordert eine Harnableitung, die das Leben verändert. Wenn wir bestimmen können, bei welchen Patienten der muskelinvasive Blasenkrebs allein durch eine transurethrale Resektion und eine systemische Therapie vollständig behandelt wird, könnte eine Gruppe von Patienten eine Zystektomie vermeiden. Ein langfristiges krankheitsfreies Überleben mit einer intakten Blase könnte dann möglich sein.

Zu diesem Zweck konzipierten Dr. Galsky und seine Kollegen die Studie HCRN GU 16-257. Neue Daten legten nahe, dass Mutationen in Genen der DNA-Schadensantwort (DDR-Veränderungen) empfindlich auf eine cisplatinbasierte Chemotherapie reagieren und mit einer erhöhten Tumormutationslast (TMB) verbunden sind und damit potenziell empfindlich auf eine Immuntherapie reagieren. Auf dieser Grundlage wollten sie ihre Hypothese testen. Zur Vorhersage des Ansprechens auf eine systemische Therapie verwendeten sie also den Status der für die Immuntherapie verwendeten Biomarker DDR und TMB. 

Zwischen August 2018 und November 2020 wurden an sieben Zentren 76 Patienten in die Studie aufgenommen. Von ihnen erhielten 64 eine TURBT und 4 Zyklen einer systemischen Therapie mit Gemcitabin und Cisplatin plus dem Checkpoint-Inhibitor Nivolumab.

Von den Patienten erreichten 31 (48%) innerhalb einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,7 Monaten ein klinisches vollständiges Ansprechen (kTY).

Ein Patient mit kTY entschied sich für eine sofortige Zystektomie; die pathologische Untersuchung ergab einen niedriggradigen papillären Tumor. Von 8 Patienten mit einem lokalen Rezidiv wurden 6 zystektomiert.

Die Studienteilnehmer waren überwiegend männlich (79%); das mediane Alter betrug 69 Jahre. Voraussetzung für die Aufnahme waren ein urothelialer Blasenkrebs im Stadium cT2-T4a und die Eignung für Cisplatin. 56% hatten eine Erkrankung im Stadium cT2, 32% im Stadium cT3 und 12% im Stadium cT4.

Die Behandlung umfasste 4 Zyklen Gemcitabin, Cisplatin und Nivolumab, gefolgt von einer erneuten klinischen Stadienbestimmung mittels Urinzytologie, Bildgebung der Blase, Zystoskopie und entsprechender Biopsie.

Wie ist ein klinisches vollständiges Ansprechen (kTY) definiert?

Patienten, die ein kTY erreichten, das die Autoren strikt als Fehlen von Auffälligkeiten in der nach dem 4. Zyklus durchgeführten onkologischen Bildgebung und der Urinzytologie nach dem 4. Zyklus sowie als Fehlen von Krankheitsnachweisen über niedriggradige papilläre Tumoren hinaus in der Blasenbiopsie nach dem 4. Zyklus definierten, galten als geeignet, ohne Zystektomie fortzufahren und über acht Zyklen wöchentlich eine Erhaltungstherapie mit Nivolumab zu erhalten.

Bei Patienten, die kein kTY erreichten, wurde eine Zystektomie durchgeführt.

Die Behandlung war im Allgemeinen sicher, und keines der Kriterien für einen vorzeitigen Abbruch der Studie wurde erfüllt. Diese Kriterien umfassten bei denjenigen, die ein kTY erreichten, hohe Raten von mindestens dem Grad 3 entsprechenden immunbedingten Nebenwirkungen und hohe Raten muskelinvasiver und/oder metastatischer Rezidive.

Genetische Biomarker

Genetische Tests zeigten, dass eine Tumormutationslast von 10 mut/MB oder mehr oder Veränderungen in ERCC2 signifikant mit dem Erreichen eines kTY verbunden waren.

Schlussfolgerung

Diese Ergebnisse zeigen, dass bei muskelinvasivem Blasenkrebs nach TURBT und systemischer Therapie ein rezidivfreies Überleben mit intakter Blase möglich ist. Weitere Studien sind erforderlich, um die Dauerhaftigkeit der beobachteten Reaktionen und die Rolle genomischer Biomarker in den Behandlungsalgorithmen zu beurteilen.