Лечение мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря без полного удаления пузыря

Новое исследование показывает, что значительная часть пациентов с распространившимся в мышечный слой раком мочевого пузыря может избежать цистэктомии — операции полного удаления мочевого пузыря — и иметь длительную безрецидивную выживаемость с функционирующим мочевым пузырём.

После удаления опухоли с сохранением мочевого пузыря и системной химиоиммунотерапии примерно у половины из 64 пациентов в промежуточном анализе за 1 год отмечен клинический полный ответ (кПО).

Эти новые результаты, представленные на виртуальной ежегодной конференции American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2021, получены в клиническом исследовании фазы-2 HCRN GU 16-257, о котором сообщил Dr. Matt D. Galsky на этой конференции.

Ниже показаны стадии рака мочевого пузыря:

Откуда появилась идея лечения рака мочевого пузыря без операции?

На самом деле давно известно, что такой подход, включающий трансуретральную резекцию опухоли мочевого пузыря (TURBT) с последующей системной терапией, эффективен для достижения стойкого сохранения мочевого пузыря у доли пациентов с мышечно-инвазивным раком, достигающей 40%. Кроме того, такой ответ тесно связан с длительной безрецидивной выживаемостью.

Однако прежних данных было недостаточно для закрепления этого подхода; Dr. Galsky указал на 3 явных препятствия:

1. Недостаток проспективных исследований, оценивающих подход;
2. Непоследовательность в определении и измерении клинического полного ответа между подходами; и
3. Ограниченное понимание роли отсроченной цистэктомии у пациентов с рецидивом.

Значение исследования

Радикальная цистэктомия — большая операция, требующая изменения пути оттока мочи с последствиями, меняющими жизнь. Очевидно, если удастся определить, какие пациенты с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря полностью излечиваются только трансуретральной резекцией и одной системной терапией, часть пациентов сможет избежать цистэктомии и получить длительную безрецидивную выживаемость с сохранным мочевым пузырём.

Для этого Dr. Galsky и коллеги разработали исследование HCRN GU 16-257. Опираясь на новые данные, согласно которым мутации в генах ответа на повреждение DNA (изменения DDR) чувствительны к химиотерапии на основе цисплатина и связаны с повышенной мутационной нагрузкой опухоли (TMB) — и, следовательно, потенциально чувствительны к иммунотерапии, — они решили проверить свои гипотезы. То есть для прогнозирования ответа на системную терапию они использовали состояния DDR и TMB как биомаркеры иммунотерапии. 

С августа 2018 по ноябрь 2020 года в семи центрах в исследование включили 76 пациентов. Из них 64 выполнили TURBT и провели 4 цикла системной терапии препаратами гемцитабин и цисплатин плюс ингибитор контрольных точек ниволумаб, вошедшими в этот режим.

31 пациент (48%) достиг клинического полного ответа (кПО) за медианный срок наблюдения 13,7 месяца.

Один пациент с кПО выбрал немедленную цистэктомию; патология показала папиллярную опухоль низкой степени злокачественности. Из 8 пациентов с местным рецидивом 6 выполнили цистэктомию.

Участниками преимущественно были мужчины (79%); медианный возраст составлял 69 лет. Для включения требовался уротелиальный рак мочевого пузыря стадии cT2-T4a и пригодность к цисплатину; у 56% была стадия cT2, у 32% — cT3 и у 12% — cT4.

Лечение включало 4 цикла гемцитабина, цисплатина и ниволумаба, после которых проводили клиническое повторное стадирование с цитологией мочи, визуализацией мочевого пузыря, цистоскопией и соответствующей биопсией.

Как определяется клинический полный ответ (кПО)?

Авторы определяли кПО как отсутствие отклонений при выполненной после 4-го цикла онкологической визуализации и в цитологии мочи после 4-го цикла, а также отсутствие признаков заболевания более выраженного, чем папиллярные опухоли низкой степени злокачественности, при биопсии мочевого пузыря после 4-го цикла. Пациенты с таким кПО могли продолжить лечение без цистэктомии и получать поддерживающий ниволумаб еженедельно на протяжении восьми циклов.

Пациентам, не достигшим кПО, выполняли цистэктомию.

Лечение в целом было безопасным, и ни один критерий ранней остановки исследования не был достигнут. Эти критерии включали высокую частоту связанных с иммунной системой побочных эффектов 3-й степени или выше среди достигших кПО, то есть иммуноопосредованных побочных эффектов, и высокую частоту мышечно-инвазивных и/или метастатических рецидивов в этой группе.

Генетические биомаркеры

Генетические тесты показали, что мутационная нагрузка опухоли 10 mut/MB или выше либо изменения ERCC2 были существенно связаны с достижением кПО.

Вывод

Эти результаты показывают, что при распространившемся в мышечный слой раке мочевого пузыря после TURBT и системной терапии возможна безрецидивная выживаемость с сохранным мочевым пузырём. Необходимы дополнительные исследования для оценки стойкости наблюдаемых ответов и роли геномных биомаркеров в алгоритмах ведения.