Eine Ära ohne Chemotherapie bei Leukämie: Ponatinib plus Blinatumomab erweist sich bei Ph-positiver ALL als überlegen

Leukämie ohne Chemotherapie: Bei Ph-positiver ALL übertreffen Ponatinib und Blinatumomab Imatinib plus Chemotherapie

Die Philadelphia-Chromosom-positive (Ph-positive) akute lymphatische Leukämie (ALL) ist bei Erwachsenen eine der häufigsten und in der Vergangenheit am schwierigsten zu behandelnden Formen der ALL. In der Phase-3-Studie ALL2820 der italienischen Studiengruppe GIMEMA steigerte eine vollständig chemotherapiefreie Behandlung mit Ponatinib + Blinatumomab bei neu diagnostizierten Erwachsenen das ereignisfreie Überleben nach 2 Jahren von 67 % auf 86 % im Vergleich zur Standardtherapie mit Imatinib + Chemotherapie. Die Ergebnisse wurden im Oktober 2026 im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Auch das Gesamtüberleben war im chemotherapiefreien Arm höher (90 % gegenüber 85 %), der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant. Bispezifische Antikörper und die CAR-T-Zelltherapie sowie Lymphome haben wir bereits an anderer Stelle behandelt.

Warum ist das Thema wichtig?

Die akute lymphatische Leukämie ist eine Blutkrebserkrankung, bei der sich unreife Vorläuferzellen der Lymphozyten im Knochenmark unkontrolliert vermehren. Bei etwa einem Viertel der Erwachsenen mit ALL, bei Älteren sogar bei fast der Hälfte, findet sich das Philadelphia-Chromosom, das durch einen Austausch von Erbmaterial zwischen den Chromosomen 9 und 22 entsteht, und das davon gebildete Fusionsprotein BCR::ABL1 (genetische Veränderungen bei Krebs). Dieses Protein wirkt wie ein „klemmender Schalter“, der die Zelle ständig zur Teilung antreibt.

Vor den 2000er-Jahren war die Prognose der Ph-positiven ALL sehr ungünstig; intensive Chemotherapie und, wenn möglich, eine Knochenmarktransplantation waren die einzigen Optionen. Die Ergänzung der Chemotherapie durch Tyrosinkinase-Inhibitoren (Imatinib, Dasatinib, Ponatinib), die gezielt BCR::ABL1 hemmen, verbesserte die Ergebnisse deutlich. Intensive Chemotherapie (mit zahlreichen Nebenwirkungen von Übelkeit und Erbrechen bis zu Infektionen) birgt jedoch vor allem bei älteren Menschen ein Risiko für Infektionen, Neutropenie und behandlungsbedingte Mortalität. GIMEMA ALL2820 prüfte erstmals in einer randomisierten Phase-3-Studie, ob es der Standardtherapie überlegen ist, die Chemotherapie vollständig wegzulassen und durch ein zielgerichtetes Medikament und einen immunbasierten Antikörper zu ersetzen.

Was ist Ph-positive ALL?

Die Ph-positive akute lymphatische Leukämie ist eine Form der ALL, bei der die Leukämiezellen das Philadelphia-Chromosom tragen, das durch einen Austausch von Erbmaterial zwischen den Chromosomen 9 und 22 entsteht. Diese Veränderung führt zur Bildung des Proteins BCR::ABL1, das die Zelle ständig zur Teilung antreibt. Sie macht etwa ein Viertel der ALL-Erkrankungen bei Erwachsenen aus und wird mit zunehmendem Alter häufiger. Tyrosinkinase-Inhibitoren, die BCR::ABL1 hemmen, sind der Grundpfeiler der Behandlung.

Die beiden eingesetzten Medikamente

• Ponatinib: Ein Tyrosinkinase-Inhibitor der dritten Generation, der als Tablette eingenommen wird. Er wirkt gegen viele Resistenzmutationen von BCR::ABL1, einschließlich der T315I-Mutation, die eine Resistenz gegenüber Imatinib und Dasatinib verursacht. Die wichtigste zu beachtende Nebenwirkung sind kardiovaskuläre Ereignisse wie arterielle Gefäßverschlüsse; das Risiko steigt mit der Dosis und dem Alter.
• Blinatumomab: Ein bispezifischer T-Zell-aktivierender Antikörper, der mit einem Ende an CD19 auf den Leukämiezellen und mit dem anderen an CD3 auf T-Lymphozyten bindet; so lenkt er die körpereigenen T-Zellen gegen die Leukämiezellen. Er wird über 28 Tage als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind das Zytokin-Freisetzungssyndrom (Fieber, niedriger Blutdruck) und neurologische Nebenwirkungen; sie ähneln denen anderer immunbasierter Therapien.

Wie wurde GIMEMA ALL2820 durchgeführt?

Ergebnisse

Das ereignisfreie Überleben nach 24 Monaten betrug im chemotherapiefreien Arm 86 % und im Standardarm 67 % (p<0,001). Auch beim molekularen ereignisfreien Überleben war der Unterschied deutlich (68 % gegenüber 42 %). Das Gesamtüberleben war im chemotherapiefreien Arm höher (90 % gegenüber 85 %), dieser Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant. Ein Grund dafür könnte sein, dass Patienten im Standardarm mit unzureichendem Ansprechen auf die chemotherapiefreie Behandlung wechseln konnten: Bei 20 der 31 Patienten mit Crossover (65 %) war die Resterkrankung danach nicht mehr nachweisbar.

Die chemotherapiefreie Behandlung führte zu einem schnelleren und tieferen Ansprechen. Am Ende der Induktion lag die komplette hämatologische Remission bei 94 % gegenüber 79 %, das molekulare Ansprechen nach der Blinatumomab-Konsolidierung bei 71 % gegenüber 49 %. Die kumulative Rezidivinzidenz betrug 5 % gegenüber 13 %. Das einzige Rezidiv im chemotherapiefreien Arm betraf das zentrale Nervensystem; in diesem Arm war die Gabe von Medikamenten in das Nervenwasser (intrathekale Therapie) von 2 Anwendungen im Standardarm auf 15–18 Anwendungen erhöht worden.

Stammzelltransplantation

Nach der ersten kompletten Remission erhielten im chemotherapiefreien Arm 19 % und im Standardarm 26 % der Patienten eine allogene Stammzelltransplantation. Insgesamt wurden 45 von 211 Patienten (21 %) transplantiert. Die Transplantation erfolgte nicht routinemäßig, sondern bei Patienten, die nach MRD-Status und genetischem Risikoprofil ausgewählt wurden. Das deutet darauf hin, dass künftig weniger Patienten eine Transplantation benötigen könnten.

Sicherheit

Schwere Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher waren im chemotherapiefreien Arm seltener (34 % gegenüber 47 %), und die Mortalität während der Induktion war deutlich niedriger (3 % gegenüber 9 %). In beiden Armen waren Infektionen die häufigste schwere Nebenwirkung. Kardiovaskuläre Ereignisse waren selten; sie traten nur bei Patienten unter 45 mg Ponatinib und überwiegend bei Älteren auf.

Vom Kongressbeitrag zur Publikation: Was hat sich geändert?

Die Überlegenheit beim ereignisfreien Überleben ist in beiden Analysen deutlich. Der auf dem Kongress als signifikant präsentierte Unterschied im Gesamtüberleben war in der begutachteten Publikation jedoch nicht mehr signifikant. Das zeigt einmal mehr, dass Kongressergebnisse nicht wie endgültige Daten interpretiert werden sollten.

Wie sind die Ergebnisse einzuordnen?

Stärken

• Die erste randomisierte Phase-3-Studie, die einen chemotherapiefreien Ansatz mit der Standardtherapie vergleicht.
• Ereignisfreies Überleben, Rezidive, Tiefe des Ansprechens und Toxizität: Alle wesentlichen Messgrößen weisen in dieselbe Richtung.
• Im chemotherapiefreien Arm geringere Mortalität in der Induktion und weniger schwere Nebenwirkungen; das ist besonders für ältere Patienten wichtig.
• Die Transplantationsentscheidung richtete sich nach MRD und genetischem Risiko; weniger Patienten wurden transplantiert.
• Eine akademisch geförderte Studie (italienische Krebsforschungsfonds).

Was zu beachten ist

• Gesamtüberleben: Der Unterschied ist nicht signifikant; das Crossover-Design kann das Gesamtüberleben in beiden Armen ähnlicher erscheinen lassen. Eine längere Nachbeobachtung ist nötig.
• Kurze Nachbeobachtung: Median 2 Jahre; Spätrezidive und das langfristige kardiovaskuläre Risiko sind unbekannt.
• Offenes Design: Patienten und Ärzte wussten, welche Behandlung gegeben wurde; allerdings zogen nur 2 Patienten ihre Einwilligung zurück.
• Ereignisdefinition: Das ereignisfreie Überleben wertet auch das „fehlende Erreichen einer kompletten molekularen Remission“ als Ereignis; das verschafft dem Arm mit dem tieferen Ansprechen naturgemäß einen Vorteil.
• Vergleichsarm: Im Standardarm wurde Imatinib eingesetzt; ein Vergleich mit Ponatinib oder Dasatinib + Chemotherapie fand nicht statt.
• Ein einziges Land: Alle Patienten stammten aus Italien; die Ergebnisse müssen in anderen Gesundheitssystemen bestätigt werden.
• Praktische Hürde: Blinatumomab wird als 28-tägige Dauerinfusion gegeben; dafür sind eine tragbare Pumpe und Unterstützung bei der Infusion zu Hause erforderlich.

Was bedeutet das für die Praxis?

• Chemotherapiefreie Behandlung als starke Option: Bei neu diagnostizierter Ph-positiver ALL erwies sich Ponatinib + Blinatumomab als wirksamer und weniger toxisch als die chemotherapiebasierte Standardtherapie. Es ist zu erwarten, dass internationale Leitlinien auf Grundlage dieses Ergebnisses aktualisiert werden.
• Vor allem ältere und gebrechliche Patienten: Bei Patienten, die eine intensive Chemotherapie nicht vertragen würden, könnte der Nutzen eines chemotherapiefreien Ansatzes noch deutlicher sein.
• Kardiovaskuläres Risiko abklären: Vor Beginn mit Ponatinib sollten Risikofaktoren wie Blutdruck, Cholesterin, Blutzucker und Rauchen überprüft werden; bei Älteren sollte eine niedrigere Dosis erwogen werden.
• MRD-Kontrolle ist unverzichtbar: Behandlungsentscheidungen richten sich nach der im Knochenmark anhand von BCR::ABL1 gemessenen Resterkrankung. Das Konzept der Resterkrankung haben wir auch bei soliden Tumoren mittels ctDNA behandelt.
• Schutz des zentralen Nervensystems: Bei der chemotherapiefreien Behandlung ist es wichtig, ausreichend viele vorbeugende Medikamentengaben in das Nervenwasser vorzunehmen.
• Nicht alle benötigen eine Transplantation: Bei Patienten, die MRD-Negativität erreichen und kein genetisches Hochrisikoprofil haben, lässt sich eine Transplantation möglicherweise vermeiden; die Entscheidung sollte in einem erfahrenen hämatologischen Zentrum getroffen werden.

Praktische Empfehlungen für Patienten und Angehörige

• Wenn bei Ihnen eine ALL festgestellt wurde, fragen Sie, ob die Leukämiezellen auf das Philadelphia-Chromosom (BCR::ABL1) untersucht wurden und wie sich das Ergebnis auf die Behandlung auswirkt.
• Sprechen Sie mit Ihrer Hämatologin oder Ihrem Hämatologen über chemotherapiefreie Behandlungsoptionen, den Zugang zu den Medikamenten und klinische Studien; holen Sie bei Bedarf eine Zweitmeinung ein.
• Wenn während der Behandlung mit Blinatumomab Fieber, Schüttelfrost, Schwindel, Sprachstörungen, Zittern der Hände oder Bewusstseinsveränderungen auftreten, informieren Sie sofort Ihr Behandlungsteam.
• Suchen Sie unter Ponatinib bei Beschwerden wie Brustschmerzen, Atemnot, Schmerzen und Schwellung im Bein oder plötzlichen Sprach- oder Sehstörungen umgehend eine Notaufnahme auf (Anzeichen eines Herzinfarkts).
• Schützen Sie sich vor Infektionen; melden Sie sich bei Fieber ohne Verzögerung, und planen Sie Ihre Impfungen und vorbeugenden Medikamente gemeinsam mit Ihrem Behandlungsteam.
• Teilen Sie während und nach der Behandlung Erschöpfung und andere Beschwerden mit; bleiben Sie wegen langfristiger Nebenwirkungen in regelmäßiger Nachsorge.

Häufig gestellte Fragen

Kann Ph-positive ALL ohne Chemotherapie behandelt werden?

Ja, die Evidenz dafür nimmt zu. In der Phase-3-Studie GIMEMA ALL2820 steigerte Ponatinib + Blinatumomab das ereignisfreie Überleben nach 2 Jahren im Vergleich zu Imatinib + Chemotherapie von 67 % auf 86 % und führte zu weniger schweren Nebenwirkungen. Diese Kombination ist in der Erstlinie jedoch noch nicht zugelassen.

Verlängert Ponatinib + Blinatumomab die Lebenszeit?

Das Gesamtüberleben nach 2 Jahren lag im chemotherapiefreien Arm bei 90 % und im Standardarm bei 85 %; der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Dass Patienten im Standardarm bei Bedarf auf die chemotherapiefreie Behandlung wechseln konnten, hat den Unterschied möglicherweise verringert; eine längere Nachbeobachtung ist nötig.

Ist mit dieser Behandlung keine Knochenmarktransplantation mehr nötig?

Nicht für alle. In der Studie wurde eine Transplantation nur Patienten mit persistierender Resterkrankung oder einem genetischen Hochrisikoprofil empfohlen; im chemotherapiefreien Arm wurden 19 % der Patienten transplantiert. Die Entscheidung über eine Transplantation sollte individuell getroffen werden.

Ist diese Behandlung in der Türkei verfügbar?

Beide Medikamente sind in der Türkei zugelassen; ihr gemeinsamer Einsatz in der Erstlinie bei neu diagnostizierter Ph-positiver ALL ist jedoch weder von der Zulassung noch von der SGK-Erstattung abgedeckt und erfordert eine Off-Label-Genehmigung.

Glossar

Akute lymphatische Leukämie (ALL)

Blutkrebs, bei dem sich unreife Vorläuferzellen der Lymphozyten im Knochenmark unkontrolliert vermehren.

Philadelphia-Chromosom / BCR::ABL1

Fusionsgen, das durch einen Austausch von Erbmaterial zwischen den Chromosomen 9 und 22 entsteht und die Zelle ständig zur Teilung antreibt.

Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)

Zielgerichtetes, als Tablette eingenommenes Medikament, das Wachstumssignale wie BCR::ABL1 hemmt (Imatinib, Dasatinib, Ponatinib).

Bispezifischer Antikörper

Antikörper, der gleichzeitig an zwei Ziele bindet und so Immunzellen gezielt zu Krebszellen lenkt.

Messbare Resterkrankung (MRD)

Leukämiezellen, die nach der Behandlung unter dem Mikroskop nicht sichtbar sind, aber mit empfindlichen molekularen Methoden nachgewiesen werden.

Ereignisfreies Überleben

Zeitraum ohne ein Ereignis wie Rezidiv, fehlendes Ansprechen auf die Behandlung, schwere Toxizität oder Verlust des Lebens.

Allogene Stammzelltransplantation

Übertragung blutbildender Stammzellen von einer anderen Person (Spenderin oder Spender) auf die Patientin oder den Patienten.

IKZF1-plus

Genetisches Profil, bei dem eine Deletion im IKZF1-Gen mit weiteren genetischen Veränderungen einhergeht; es ist mit einem ungünstigen Verlauf verbunden.