Период без химиотерапии при лейкемии: комбинация понатиниба и блинатумомаба демонстрирует превосходство при pH-позитивном остром лимфобластном лейкозе.

Эпоха без химиотерапии в лечении лейкоза: при Ph-позитивном ОЛЛ понатиниб и блинатумомаб превзошли иматиниб с химиотерапией

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) с филадельфийской хромосомой (Ph-позитивный ОЛЛ) — один из самых частых вариантов ОЛЛ у взрослых и исторически один из самых трудных для лечения. В исследовании 3 фазы ALL2820 итальянской группы GIMEMA у взрослых с впервые выявленным заболеванием полностью безхимиотерапевтическая комбинация понатиниба и блинатумомаба повысила 2-летнюю бессобытийную выживаемость с 67% до 86% по сравнению со стандартной терапией иматинибом и химиотерапией. Результаты опубликованы в New England Journal of Medicine в октябре 2026 года. Общая выживаемость в группе без химиотерапии также была выше (90% против 85%), однако разница не достигла статистической значимости. Ранее мы писали о биспецифических антителах и CAR-T-терапии, а также о лимфомах.

Почему это важно?

Острый лимфобластный лейкоз — злокачественное заболевание крови, при котором в костном мозге бесконтрольно размножаются незрелые предшественники лимфоцитов. Примерно у четверти взрослых пациентов с ОЛЛ, а среди пожилых почти у половины, обнаруживается филадельфийская хромосома — результат транслокации между 9-й и 22-й хромосомами, — и кодируемый ею химерный белок BCR::ABL1 (генетические изменения при раке). Этот белок работает как «заклинивший выключатель», постоянно подталкивающий клетку к делению.

До 2000-х годов прогноз при Ph-позитивном ОЛЛ был крайне неблагоприятным: единственными вариантами оставались интенсивная химиотерапия и, по возможности, трансплантация костного мозга. Добавление к химиотерапии ингибиторов тирозинкиназ (ИТК), направленных против BCR::ABL1 (иматиниб, дазатиниб, понатиниб), заметно улучшило результаты. Однако интенсивная химиотерапия с ее многочисленными побочными эффектами (от тошноты и рвоты до инфекций), особенно у пожилых пациентов, сопряжена с риском инфекций, нейтропении и потери жизни, связанной с лечением. GIMEMA ALL2820 впервые на уровне рандомизированного исследования 3 фазы проверило, может ли полный отказ от химиотерапии с заменой ее на таргетный препарат и иммунное антитело оказаться эффективнее стандартного лечения.

Что такое Ph-позитивный ОЛЛ?

Ph-позитивный острый лимфобластный лейкоз — это вариант ОЛЛ, при котором в лейкозных клетках присутствует филадельфийская хромосома, возникающая в результате транслокации между 9-й и 22-й хромосомами. Это изменение приводит к образованию белка BCR::ABL1, который постоянно стимулирует деление клетки. На его долю приходится около четверти случаев ОЛЛ у взрослых, и с возрастом частота растет. Основу лечения составляют ингибиторы тирозинкиназ, блокирующие BCR::ABL1.

Два препарата, используемых в лечении

• Понатиниб: пероральный ингибитор тирозинкиназ третьего поколения. Активен в отношении многих мутаций резистентности BCR::ABL1, включая мутацию T315I, которая вызывает устойчивость к иматинибу и дазатинибу. Главный нежелательный эффект, требующий внимания, — сердечно-сосудистые события, например артериальные окклюзии; риск растет с дозой и возрастом.
• Блинатумомаб: биспецифическое антитело — активатор T-клеток, которое одним концом связывается с CD19 на лейкозных клетках, а другим — с CD3 на T-лимфоцитах и тем самым направляет собственные T-клетки пациента на лейкозные клетки. Вводится непрерывной внутривенной инфузией в течение 28 дней; основные нежелательные явления — синдром высвобождения цитокинов (лихорадка, снижение артериального давления) и неврологические нарушения, сходные с побочными эффектами других иммунных методов лечения.

Как было устроено исследование GIMEMA ALL2820?

Результаты

24-месячная бессобытийная выживаемость составила 86% в группе без химиотерапии и 67% в стандартной группе (p<0,001). Различие было отчетливым и по молекулярной бессобытийной выживаемости (68% против 42%). Общая выживаемость в группе без химиотерапии была выше (90% против 85%), однако разница не достигла статистической значимости. Одной из причин может быть то, что пациенты стандартной группы с недостаточным ответом могли перейти на безхимиотерапевтическое лечение: у 20 из 31 перешедшего пациента (65%) остаточная болезнь перестала определяться.

Лечение без химиотерапии обеспечивало более быстрый и более глубокий ответ. Полный гематологический ответ к концу индукции составил 94% против 79%, молекулярный ответ после консолидации блинатумомабом — 71% против 49%. Кумулятивная частота рецидивов — 5% против 13%. Единственный рецидив в группе без химиотерапии локализовался в центральной нервной системе; в этой группе число введений препаратов в спинномозговую жидкость (интратекальная терапия) было увеличено до 15–18 по сравнению с 2 в стандартной группе.

Трансплантация стволовых клеток

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в первой полной ремиссии была выполнена 19% пациентов группы без химиотерапии и 26% пациентов стандартной группы. В целом трансплантацию получили 45 из 211 пациентов (21%). Ее проводили не рутинно, а отобранным пациентам с учетом статуса MRD и генетического профиля риска. Это указывает на то, что в будущем трансплантация может понадобиться меньшему числу пациентов.

Безопасность

Серьезных нежелательных явлений 3-й степени и выше в группе без химиотерапии было меньше (34% против 47%), а потеря жизни в период индукции была заметно ниже (3% против 9%). В обеих группах самыми частыми серьезными нежелательными явлениями были инфекции. Сердечно-сосудистые события были редкими; они наблюдались только у получавших понатиниб в дозе 45 мг и преимущественно у пожилых пациентов.

От доклада на конгрессе к журнальной публикации: что изменилось?

Преимущество по бессобытийной выживаемости убедительно в обоих анализах. Однако различие в общей выживаемости, представленное на конгрессе как значимое, в рецензируемой публикации утратило статистическую значимость. Это еще раз показывает, что результаты конгрессов не следует воспринимать как окончательные данные.

Как интерпретировать результаты?

Сильные стороны

• Первое рандомизированное исследование 3 фазы, сравнившее безхимиотерапевтический подход со стандартным лечением.
• Бессобытийная выживаемость, рецидивы, глубина ответа и токсичность: все основные показатели указывают в одном направлении.
• В группе без химиотерапии меньше случаев потери жизни в период индукции и меньше серьезных нежелательных явлений, что особенно важно для пожилых пациентов.
• Решение о трансплантации принималось с учетом MRD и генетического риска; трансплантация потребовалась меньшему числу пациентов.
• Академическое исследование, финансируемое итальянскими фондами онкологических исследований.

На что следует обратить внимание

• Общая выживаемость: различие незначимо; кроссовер может сглаживать различия в общей выживаемости. Необходимо более длительное наблюдение.
• Короткое наблюдение: медиана — 2 года; поздние рецидивы и долгосрочный сердечно-сосудистый риск пока неизвестны.
• Открытый дизайн: пациенты и врачи знали, какое лечение назначено; впрочем, лишь 2 пациента отозвали согласие.
• Определение события: бессобытийная выживаемость учитывает как событие и «недостижение полного молекулярного ответа», что естественным образом дает преимущество группе с более глубоким ответом.
• Группа сравнения: в стандартной группе применялся иматиниб; сравнения с понатинибом или дазатинибом в сочетании с химиотерапией не проводилось.
• Одна страна: все пациенты из Италии; результаты необходимо подтвердить в других системах здравоохранения.
• Практические сложности: блинатумомаб вводится непрерывной инфузией в течение 28 дней, что требует портативной помпы и поддержки при инфузии на дому.

Что это означает на практике?

• Лечение без химиотерапии — весомая опция: при впервые выявленном Ph-позитивном ОЛЛ понатиниб + блинатумомаб оказались эффективнее и менее токсичными, чем стандартная терапия на основе химиотерапии. Ожидается, что международные клинические рекомендации будут обновлены с учетом этих данных.
• Особенно для пожилых и ослабленных пациентов: у тех, кто не сможет перенести интенсивную химиотерапию, польза безхимиотерапевтического подхода может быть еще более выраженной.
• Оценка сердечно-сосудистого риска: перед началом приема понатиниба следует проанализировать такие факторы риска, как артериальное давление, холестерин, сахар крови и курение; у пожилых стоит рассмотреть более низкую дозу.
• Мониторинг MRD обязателен: лечебные решения принимаются по уровню остаточной болезни, измеряемой в костном мозге по BCR::ABL1. Концепцию остаточной болезни мы обсуждали и при солидных опухолях на примере ctDNA.
• Профилактика поражения центральной нервной системы: при лечении без химиотерапии важно достаточное число профилактических интратекальных введений препаратов.
• Трансплантация нужна не всем: у пациентов, достигших MRD-негативности и не имеющих генетического профиля высокого риска, от трансплантации можно воздержаться; решение должно приниматься в опытном гематологическом центре.

Практические советы для пациентов и их близких

• Если вам поставлен диагноз ОЛЛ, спросите, проводилось ли исследование лейкозных клеток на филадельфийскую хромосому (BCR::ABL1) и как результат повлияет на лечение.
• Обсудите с гематологом варианты лечения без химиотерапии, доступность препаратов и клинические исследования; при необходимости получите второе мнение.
• Если во время лечения блинатумомабом появились лихорадка, озноб, головокружение, нарушение речи, дрожание рук или изменение сознания, немедленно сообщите об этом лечащей команде.
• При приеме понатиниба срочно обращайтесь за медицинской помощью при боли в груди, одышке, боли и отеке ноги, внезапном нарушении речи или зрения (симптомы инфаркта).
• Берегитесь инфекций: при повышении температуры обращайтесь без промедления, а вакцинацию и профилактические препараты планируйте вместе с лечащей командой.
• Во время лечения и после него рассказывайте врачам об усталости и других жалобах; регулярно наблюдайтесь, чтобы своевременно выявлять отдаленные побочные эффекты.

Часто задаваемые вопросы

Можно ли лечить Ph-позитивный ОЛЛ без химиотерапии?

Да, это подтверждает все больше данных. В исследовании 3 фазы GIMEMA ALL2820 понатиниб + блинатумомаб по сравнению с иматинибом + химиотерапией повысили 2-летнюю бессобытийную выживаемость с 67% до 86% и реже вызывали серьезные нежелательные явления. Однако для первой линии терапии эта комбинация пока не одобрена.

Увеличивают ли понатиниб и блинатумомаб продолжительность жизни?

2-летняя общая выживаемость составила 90% в группе без химиотерапии и 85% в стандартной группе; различие не было статистически значимым. Возможность перехода пациентов стандартной группы на безхимиотерапевтическое лечение могла уменьшить разницу; необходимо более длительное наблюдение.

Позволяет ли это лечение обойтись без трансплантации костного мозга?

Не всем. В исследовании трансплантацию рекомендовали только пациентам с сохраняющейся остаточной болезнью или генетическим профилем высокого риска; в группе без химиотерапии ее получили 19% пациентов. Решение о трансплантации принимается индивидуально.

Доступно ли это лечение в Турции?

Оба препарата зарегистрированы в Турции, однако их совместное применение в первой линии при впервые выявленном Ph-позитивном ОЛЛ не входит ни в зарегистрированные показания, ни в перечень возмещения SGK и требует разрешения на использование вне зарегистрированных показаний.

Глоссарий

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)

Злокачественное заболевание крови, при котором в костном мозге бесконтрольно размножаются незрелые предшественники лимфоцитов.

Филадельфийская хромосома / BCR::ABL1

Химерный ген, возникающий в результате транслокации между 9-й и 22-й хромосомами и постоянно стимулирующий деление клетки.

Ингибитор тирозинкиназ (ИТК)

Пероральный таргетный препарат, блокирующий сигналы роста, такие как BCR::ABL1 (иматиниб, дазатиниб, понатиниб).

Биспецифическое антитело

Антитело, одновременно связывающееся с двумя мишенями и направляющее иммунные клетки на опухолевые; блинатумомаб — биспецифический активатор T-клеток.

Минимальная (измеримая) остаточная болезнь (MRD)

Лейкозные клетки, которые после лечения не видны под микроскопом, но выявляются высокочувствительными молекулярными методами.

Бессобытийная выживаемость

Период без таких событий, как рецидив, отсутствие ответа на лечение, серьезная токсичность или потеря жизни.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Введение пациенту кроветворных стволовых клеток, полученных от другого человека (донора).

IKZF1-plus

Генетический профиль, при котором делеция гена IKZF1 сочетается с другими генетическими изменениями; ассоциирован с неблагоприятным прогнозом.