TALENT: Enhertu konnte bei HER2-low-Brustkrebs vor einer Operation die Chemotherapie nicht ersetzen

Lässt sich der Erfolg bei metastasierter Erkrankung auf die Zeit vor der Operation übertragen? Die Antwort von TALENT

Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd, Enhertu) verlängert beim hormonrezeptorpositiven (HR-positiven), HER2-low metastasierten Brustkrebs die Überlebenszeit. Die Phase-2-Studie TALENT hat untersucht, ob dasselbe Medikament bei Brustkrebs im Frühstadium die präoperative (neoadjuvante) Chemotherapie ersetzen kann. Nach den beim ESMO 2026 vorgestellten Ergebnissen verkleinerte T-DXd die Tumoren bei zwei Dritteln der Patientinnen und Patienten; eine pathologische Komplettremission (pCR), also das Fehlen lebender Krebszellen im Operationspräparat, wurde jedoch nur in 3–9 % der Fälle erreicht. Eine zusätzliche Hormontherapie verbesserte das Ansprechen nicht, eine zusätzliche Chemotherapie brachte nur wenig. Der bemerkenswerteste Befund der Studie: Die HER2-Menge im Tumor nahm während der Behandlung ab, und bei anfangs höherem HER2-Gehalt war eine pCR häufiger. Die Zulassung von T-DXd beim HER2-low metastasierten Brustkrebs, die Erweiterung auf Patientinnen und Patienten mit HER2-ultralow Tumoren und die herausragenden Studien des ESMO 2026 haben wir in eigenen Beiträgen behandelt.

Warum ist das Thema wichtig?

Etwa zwei Drittel aller Brustkrebserkrankungen sind hormonrezeptorpositiv, und ein großer Teil davon wird als HER2-low eingestuft. Bei Tumoren mit hohem Risiko, großen Tumoren oder einem Befall der Achsellymphknoten wird vor der Operation eine Chemotherapie mit Anthrazyklinen und Taxanen gegeben. Bei HR-positiven Tumoren sind die pCR-Raten mit dieser Behandlung jedoch niedrig; zudem bringt die Chemotherapie eine erhebliche Belastung mit sich, etwa Haarausfall, Nervenschäden und selten bleibende Nebenwirkungen an Herz und Knochenmark (Stadien und Behandlung von Brustkrebs).

In der Studie DESTINY-Breast04 hatte T-DXd beim HER2-low metastasierten Brustkrebs im Vergleich zur Chemotherapie das Fortschreiten der Erkrankung verzögert und die Überlebenszeit verlängert. Aus diesem Erfolg ergab sich die Frage: „Kann dasselbe Medikament im Frühstadium die Chemotherapie ersetzen?“ TALENT ist eine der ersten Studien, die eine Antwort darauf sucht. Auch wenn das Ergebnis negativ ausfällt, liefert sie wichtige Hinweise darauf, wie und bei wem das Medikament besser wirken könnte.

Was hat die TALENT-Studie gezeigt?

In TALENT erhielten 133 Patientinnen und Patienten mit HR-positivem, HER2-low Brustkrebs im Stadium II–III vor der Operation T-DXd allein, zusammen mit Anastrozol oder vor einer Chemotherapie. Die Tumoren verkleinerten sich bei 62–72 %; das Fehlen lebender Krebszellen im Operationspräparat (pathologische Komplettremission) wurde jedoch nur in 3–9 % der Fälle erreicht. Diese Raten entsprechen dem, was bei dieser Patientengruppe mit einer Standardchemotherapie zu erwarten ist.

Was bedeutet HER2-low, und wie wirkt T-DXd?

HER2 ist ein Wachstumsrezeptor auf der Zelloberfläche. Im Pathologiebefund wird HER2 mittels Färbung (Immunhistochemie, IHC) mit 0, 1+, 2+ oder 3+ bewertet. Tumoren mit 3+ oder mit 2+ und Genamplifikation gelten als HER2-positiv; Tumoren mit 1+ oder mit 2+ ohne Genamplifikation werden als HER2-low bezeichnet (Was ist HER2?). Klassische HER2-Medikamente wirken bei HER2-low Tumoren nicht, weil das Wachstum dieser Zellen nicht von HER2 abhängt.

T-DXd wirkt dagegen nach einem anderen Prinzip: Es ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das HER2 als „Adresse“ nutzt. Der Antikörper findet auch Zellen mit wenig HER2, wird in die Zelle aufgenommen und setzt das mitgeführte hochwirksame Chemotherapeutikum (DXd) frei. Da DXd die Zellmembran durchdringen kann, kann es auch benachbarte Krebszellen ohne HER2 erreichen; dies wird als „Bystander-Effekt“ bezeichnet (Was ist T-DXd?, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate).

Wie wurde die Studie durchgeführt?

In TALENT wurden prä- und postmenopausale Frauen sowie Männer mit HR-positivem, HER2-low, operablem Brustkrebs im Stadium II–III aufgenommen. Die ersten 58 Patientinnen und Patienten wurden zwei Armen zufällig zugeteilt: Arm A erhielt T-DXd allein, Arm B T-DXd zusammen mit dem Aromatasehemmer Anastrozol (bei prämenopausalen Frauen und bei Männern zusätzlich mit einem GnRH-Analogon, das die Hormonproduktion von Eierstöcken bzw. Hoden unterdrückt). Aus der Sorge heraus, dass ein einzelnes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat bei Hochrisikoerkrankung nicht ausreichen könnte, wurde später ein dritter, nicht randomisierter Arm ergänzt: In Arm C wurden 4 Zyklen T-DXd, gefolgt von 4 Zyklen Docetaxel und Cyclophosphamid gegeben.

In der finalen Analyse umfasste Arm A 46, Arm B 29 und Arm C 58 Patientinnen und Patienten. Die meisten hatten ein hohes Risiko: Bei einem Großteil lag Ki-67, das die Zellteilungsrate anzeigt, bei 30 % oder darüber, und 44 % der Tumoren hatten den Grad 3 (Was bedeutet Ki-67?). Im später aufgenommenen Arm C war der Anteil postmenopausaler Patientinnen niedriger und der Anteil mit Lymphknotenbefall höher. Ein formaler statistischer Vergleich zwischen den Armen war nicht vorgesehen.

Ergebnisse: Der Tumor schrumpft, verschwindet aber selten vollständig

Die Tumorverkleinerung in der Bildgebung (objektives Ansprechen) war in allen drei Armen hoch: 62 % in Arm A, 66 % in Arm B und 72 % in Arm C. Das Fehlen lebender Krebszellen bei der mikroskopischen Untersuchung des Operationspräparats, also die pathologische Komplettremission, blieb jedoch in jedem Arm niedrig: T-DXd allein 7 %, T-DXd mit Anastrozol 3 %, T-DXd gefolgt von Chemotherapie 9 %. Auch wenn vollständiges und nahezu vollständiges Ansprechen (RCB 0–1) zusammen betrachtet wurden, waren die Raten in den drei Armen ähnlich (etwa 16–17 %).

Die Behandlungsdauer könnte wichtig sein

Einer der Befunde, die Dr. Sara Hurvitz hervorhob, betraf die Behandlungsdauer: In den Armen A und B erreichte keine der Personen, die nur 6 Zyklen erhalten hatten, eine pathologische Komplettremission; alle Komplettremissionen traten nach 8 Zyklen auf. Da die Fallzahlen jedoch sehr klein sind, ist dieser Befund nicht gesichert, sondern nur richtungsweisend.

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen entsprachen dem aus der metastasierten Situation bekannten Profil von T-DXd. Am häufigsten waren Übelkeit, Müdigkeit und Appetitlosigkeit. Im Arm C mit zusätzlicher Chemotherapie traten erwartungsgemäß häufiger Mundschleimhautentzündungen (Mukositis) und Taubheitsgefühle an Händen und Füßen (periphere Neuropathie) auf; auch schwere Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher und Dosisreduktionen waren in diesem Arm häufiger. Eine wichtige Nebenwirkung von T-DXd, die Lungenentzündung (interstitielle Lungenerkrankung), trat bei drei Personen auf, jeweils vom Grad 2 (Nebenwirkungen von T-DXd an der Lunge). In Arm A kam es bei einer Person nach schwerer gastrointestinaler Toxizität und einem Herzinfarkt zu einem Lebensverlust. Die Behandlung vorzeitig abgebrochen haben 4 Personen in Arm A, 4 in Arm B und 6 in Arm C.

Ein formaler statistischer Vergleich zwischen den Armen wurde nicht durchgeführt. Die objektiven Ansprechraten wurden in verschiedenen Nachrichtenquellen mit geringfügigen Abweichungen angegeben; in der Tabelle sind die Werte aus dem Kongressbericht verwendet.

Der interessanteste Befund der Studie: HER2 nimmt ab, TROP2 bleibt unverändert

Der wertvollste Aspekt von TALENT waren die während der gesamten Behandlung wiederholt gewonnenen Biopsie-, Blut- und Bildgebungsproben. Bei der zentralen pathologischen Auswertung an der University of Southern California veränderte sich der Östrogenrezeptor unter keiner Behandlung; der Proliferationsmarker Ki-67 nahm dagegen in allen Armen deutlich ab, am stärksten in Arm B mit Anastrozol.

An der Yale University wurden HER2 und TROP2, ein weiteres Zielprotein von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten, mit einer quantitativen Methode (TROPLEX) gemessen, die deutlich empfindlicher ist als die IHC-Färbung. Die beiden Proteine verhielten sich unterschiedlich: Der TROP2-Spiegel blieb unter der Behandlung unverändert, HER2 nahm unter T-DXd dagegen deutlich ab. In Arm A sank der mediane HER2-Wert von 707 amol/mm² zu Beginn auf 334 nach dem ersten Zyklus und auf 150 zum Zeitpunkt der Operation. Zudem war die HER2-Menge zu Beginn mit der pathologischen Komplettremission assoziiert (P = 0,033); Dr. Hurvitz betonte jedoch, dass dieser Befund aus einer kleinen Stichprobe stammt.

Diese Befunde werfen zwei praktische Fragen auf. Erstens: Kann eine quantitative HER2-Messung besser als die heutige IHC-Bewertung die Patientinnen und Patienten auswählen, die von T-DXd profitieren? Zweitens: Spricht der Erhalt von TROP2 bei abnehmendem HER2 dafür, dass ein Wechsel nach T-DXd auf TROP2-gerichtete Medikamente wie Datopotamab-Deruxtecan oder Sacituzumab sinnvoll sein könnte (Datopotamab-Deruxtecan)? Zugleich ist dies ein Beispiel dafür, wie sich Tumoren an eine Behandlung anpassen (wie Krebszellen Resistenzen gegen eine Behandlung entwickeln).

Expertenkommentar: Ähnliche Ergebnisse, neue Richtungen

Die Diskutantin Dr. Barbara Pistilli (Gustave Roussy, Frankreich) wies darauf hin, dass die pCR-Raten in TALENT den Raten entsprechen, die mit Standardchemotherapie in dieser Patientengruppe historisch erreicht wurden. Die Ergebnisse stimmen auch mit der Studie SOLTI-VALENTINE überein, in der die präoperative Chemotherapie vollständig durch ein anderes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (das HER3-gerichtete Patritumab-Deruxtecan) ersetzt wurde: Auch dort blieb die Komplettremission selten, und zusätzliches Letrozol brachte keinen Nutzen. In den I-SPY-Studien war die Komplettremission bei nicht selektierten HR-positiven Tumoren ebenfalls niedrig, sowohl in den Armen mit Datopotamab-Deruxtecan (mit oder ohne Durvalumab) als auch in den Armen, in denen T-DXd mit einem neuen Immuntherapeutikum kombiniert wurde.

Nach Ansicht von Pistilli könnten HR-positive Tumoren mit vielen Immunzellen eher von einer Kombination des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats mit einer Immuntherapie als mit einer Hormontherapie profitieren; diese Kombination sollte bei biomarkerselektierten Patientinnen und Patienten untersucht werden (Immuntherapie beim HR-positiven Brustkrebs, präoperative Immuntherapie). Pistilli ergänzte, dass diese Studie noch nicht beantworten kann, ob die Abnahme von HER2 auf einen durch das Medikament ausgelösten Selektionsdruck oder auf eine vorübergehende Verminderung zurückgeht.

Was bedeuten diese Ergebnisse für Patientinnen und Patienten?

Für Patientinnen und Patienten mit HR-positivem, HER2-low Brustkrebs im Frühstadium hat sich der Standard heute nicht geändert: Bei hohem Risiko eine Chemotherapie vor oder nach der Operation, gefolgt von einer langfristigen Hormontherapie und bei geeigneten Patientinnen und Patienten zusätzlichen Medikamenten wie CDK4/6-Hemmern (Behandlungsmöglichkeiten beim HR-positiven Brustkrebs, CDK4/6-Hemmer im Frühstadium). Bei manchen Patientinnen und Patienten mit niedrigem Risiko lässt sich eine Chemotherapie dagegen mithilfe genomischer Tests vermeiden (genomische Tests, wer keine Chemotherapie benötigt).

Bei HR-positiven Tumoren sagt die pathologische Komplettremission den Langzeitverlauf schwächer voraus als bei HER2-positiven oder triple-negativen Tumoren. Die eigentliche Antwort von TALENT wird daher erst mit den Daten zum ereignisfreien Überleben und zur Rate brusterhaltender Operationen feststehen; diese Analysen sowie die Auswertungen zur zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA), zu patientenberichteten Ergebnissen und zur Eierstockfunktion laufen noch (ctDNA bei Brustkrebs).

Empfehlungen für unsere Leserinnen und Leser

• Erkundigen Sie sich nach Ihrem HER2-Score (0, 1+, 2+, 3+) im Pathologiebefund und gegebenenfalls nach dem ISH-Ergebnis; die Angabe „HER2-negativ“ bedeutet nicht unbedingt, dass Ihr Tumor nicht HER2-low ist.
• Präoperatives T-DXd ist beim HR-positiven, HER2-low Brustkrebs im Frühstadium heute kein Standard; ziehen Sie diese Behandlung nur im Rahmen einer klinischen Studie in Betracht.
• Stützen Sie Ihren präoperativen Behandlungsplan auf eine Empfehlung, die in einer Tumorkonferenz besprochen wurde.
• Wenn Sie T-DXd erhalten, melden Sie neu auftretenden Husten, Atemnot oder Fieber sofort Ihrem Behandlungsteam; eine Lungenentzündung ist gut behandelbar, wenn sie früh erkannt wird.
• Wenn Sie vor den Wechseljahren stehen, besprechen Sie vor Behandlungsbeginn die Auswirkungen der Therapie auf die Eierstockfunktion und Möglichkeiten zum Erhalt der Fruchtbarkeit (Wechseljahre nach Krebs).
• Lassen Sie während einer Chemotherapie Ihre Blutwerte kontrollieren und suchen Sie bei Fieber sofort ärztliche Hilfe (Leukopenie und Neutropenie).

Häufig gestellte Fragen

Was ist die TALENT-Studie?

TALENT ist eine Phase-2-Studie, in der Patientinnen und Patienten mit HR-positivem, HER2-low Brustkrebs im Stadium II–III vor der Operation Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) allein, zusammen mit Anastrozol oder vor einer Chemotherapie erhielten. Die Ergebnisse wurden beim ESMO 2026 vorgestellt: Bei den meisten verkleinerten sich die Tumoren, eine pathologische Komplettremission wurde jedoch nur in 3–9 % der Fälle erreicht.

Kann Enhertu beim HER2-low Brustkrebs vor der Operation eingesetzt werden?

Derzeit nicht. Enhertu ist beim HER2-low Brustkrebs nur für die metastasierte Erkrankung zugelassen. In TALENT waren die Komplettremissionsraten bei präoperativem Einsatz nicht besser als mit Standardchemotherapie zu erwarten; diese Anwendung sollte nur im Rahmen klinischer Studien erwogen werden.

Was bedeutet pathologische Komplettremission?

Darunter versteht man, dass nach der präoperativen Behandlung im entnommenen Brustgewebe und in den Achsellymphknoten unter dem Mikroskop keine lebenden Krebszellen mehr nachweisbar sind (RCB 0). Sie ist nicht gleichbedeutend mit einer Tumorverkleinerung in der Bildgebung; auch ein geschrumpfter Tumor kann noch lebende Zellen enthalten.

Was ist der wichtigste Befund von TALENT?

Klinisch erwies sich T-DXd als nicht wirksam genug, um die präoperative Chemotherapie zu ersetzen. Wissenschaftlich werfen die häufigere Komplettremission bei Tumoren mit anfangs hoher HER2-Menge sowie die Abnahme von HER2 bei unverändertem TROP2 während der Behandlung neue Fragen zur künftigen Patientenauswahl und zur sequenziellen Therapie auf.

Glossar

HER2-low

Tumor mit einer HER2-Färbung von 1+ oder von 2+ ohne Genamplifikation im Pathologiebefund.

Antikörper-Wirkstoff-Konjugat

Medikament, bei dem ein hochwirksames Chemotherapeutikum an einen Antikörper gekoppelt ist, der eine Zielstruktur auf der Krebszelle erkennt.

Neoadjuvante Therapie

Medikamentöse Behandlung vor der Operation.

Pathologische Komplettremission (pCR)

Fehlen lebender Krebszellen im Operationspräparat unter dem Mikroskop.

RCB (Residual Cancer Burden)

System, das die nach der Operation verbliebene Krebsmenge von 0 bis 3 einstuft; RCB 0 entspricht einer Komplettremission.

Objektives Ansprechen

Verkleinerung des Tumors in der Bildgebung über einen festgelegten Schwellenwert hinaus.

TROP2

Protein auf der Oberfläche vieler Krebszellen, das von einigen Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten angesteuert wird.

Ki-67

Pathologischer Marker, der anzeigt, wie schnell sich Zellen teilen.

Anastrozol

Hormonmedikament aus der Gruppe der Aromatasehemmer, das nach den Wechseljahren die Östrogenbildung senkt.