TALENT: Enhertu preoperator nu reușește să înlocuiască chimioterapia în cancerul de sân cu HER2 scăzut

Poate fi transferat succesul din boala metastatică în etapa preoperatorie? Răspunsul studiului TALENT

Conjugatul anticorp–medicament trastuzumab deruxtecan (T-DXd, Enhertu) este un tratament care prelungește viața în cancerul mamar metastatic cu receptori hormonali (HR) pozitivi și HER2-low. Studiul de fază 2 TALENT a investigat dacă același medicament poate înlocui chimioterapia preoperatorie (neoadjuvantă) în boala în stadiu incipient. Conform rezultatelor prezentate la ESMO 2026, T-DXd a micșorat tumorile la două treimi dintre pacienți; însă răspunsul patologic complet, adică absența celulelor canceroase viabile la operație, a fost observat doar în 3–9% din cazuri. Adăugarea terapiei hormonale nu a îmbunătățit răspunsul, iar adăugarea chimioterapiei a adus un beneficiu mic. Cea mai remarcabilă constatare a studiului a fost scăderea cantității de HER2 din tumoră în timpul tratamentului și faptul că răspunsul complet a fost mai frecvent la cei cu un nivel inițial mai ridicat de HER2. Despre aprobarea T-DXd în cancerul mamar metastatic HER2-low, extinderea indicației la pacienții cu HER2-ultralow și studiile remarcabile de la ESMO 2026 am scris în articole separate.

De ce este important acest subiect?

Aproximativ două treimi dintre cancerele mamare au receptori hormonali pozitivi, iar o parte importantă dintre acestea sunt clasificate drept HER2-low. În tumorile cu risc ridicat, mari sau extinse la ganglionii limfatici axilari, se administrează înainte de operație chimioterapie cu antracicline și taxani. În tumorile HR-pozitive însă, ratele de răspuns patologic complet obținute cu acest tratament sunt scăzute; în plus, chimioterapia aduce o povară importantă, cu efecte precum căderea părului, afectarea nervilor și, rar, efecte adverse permanente asupra inimii și măduvei osoase (stadiile și tratamentul cancerului mamar).

În studiul DESTINY-Breast04, T-DXd a întârziat progresia bolii și a prelungit viața, comparativ cu chimioterapia, în cancerul mamar metastatic HER2-low. Acest succes a ridicat întrebarea: „poate același medicament să înlocuiască chimioterapia în stadiul incipient?”. TALENT este unul dintre primele studii care caută un răspuns la această întrebare. Deși rezultatul este negativ, oferă indicii importante despre cum și la cine ar putea funcționa mai bine medicamentul.

Ce a arătat studiul TALENT?

TALENT a administrat preoperator T-DXd singur, în asociere cu anastrozol sau înaintea chimioterapiei la 133 de pacienți cu cancer mamar HR-pozitiv și HER2-low, în stadiul II–III. Tumorile s-au micșorat la 62–72% dintre pacienți; însă absența celulelor canceroase viabile la operație (răspunsul patologic complet) a fost observată doar în 3–9% din cazuri. Aceste rate sunt similare cu nivelul așteptat cu chimioterapia standard în acest grup de pacienți.

Ce înseamnă HER2-low și cum acționează T-DXd?

HER2 este un receptor de creștere de pe suprafața celulei. În raportul de anatomie patologică, HER2 este evaluat prin colorare (imunohistochimie, IHC) și notat cu 0, 1+, 2+ sau 3+. Tumorile 3+ sau 2+ cu amplificare genică sunt HER2-pozitive; tumorile 1+ sau 2+ fără amplificare genică sunt numite HER2-low (ce este HER2). Medicamentele anti-HER2 clasice nu sunt eficiente în tumorile HER2-low, deoarece creșterea acestor celule nu depinde de HER2.

T-DXd funcționează însă după o logică diferită: este un conjugat anticorp–medicament care folosește HER2 ca pe o „adresă”. Anticorpul găsește chiar și celulele cu puțin HER2, este preluat în interiorul celulei și eliberează molecula puternică de chimioterapie pe care o transportă (DXd). Deoarece DXd poate traversa membrana celulară, poate afecta și celulele canceroase vecine fără HER2; acest fenomen se numește „efect de vecinătate (bystander)” (ce este T-DXd, conjugatele anticorp–medicament).

Cum a fost realizat studiul?

În TALENT au fost incluse femei în premenopauză și postmenopauză, precum și bărbați, cu cancer mamar operabil HR-pozitiv, HER2-low, în stadiul II–III. Primii 58 de pacienți au fost repartizați aleatoriu în două brațe: brațul A a primit doar T-DXd, brațul B T-DXd împreună cu inhibitorul de aromatază anastrozol (la femeile în premenopauză și la bărbați, cu un analog GnRH care suprimă hormonii ovarieni sau testiculari). Din îngrijorarea că un singur conjugat anticorp–medicament ar putea fi insuficient pentru boala cu risc ridicat, a fost adăugat ulterior un al treilea braț, nerandomizat: în brațul C s-au administrat 4 cicluri de T-DXd, urmate de 4 cicluri de docetaxel și ciclofosfamidă.

În analiza finală, brațul A a cuprins 46, brațul B 29, iar brațul C 58 de pacienți. Majoritatea pacienților aveau risc ridicat: la cei mai mulți, Ki-67, care arată viteza de proliferare a celulelor, era de 30% sau mai mult, iar 44% aveau tumori de grad 3 (ce înseamnă Ki-67). În brațul C, inclus ulterior, proporția pacienților în postmenopauză a fost mai mică, iar proporția celor cu afectare ganglionară a fost mai mare. Nu a fost planificată o comparație statistică formală între brațe.

Rezultate: tumora se micșorează, dar rareori dispare complet

Micșorarea tumorii la imagistică (răspunsul obiectiv) a fost ridicată în toate cele trei brațe: 62% în brațul A, 66% în brațul B și 72% în brațul C. Însă absența celulelor canceroase viabile la examinarea microscopică a țesutului de la operație, adică răspunsul patologic complet, a rămas scăzută în fiecare braț: T-DXd singur 7%, T-DXd cu anastrozol 3%, T-DXd urmat de chimioterapie 9%. Și atunci când au fost evaluate împreună răspunsurile complete sau aproape complete (RCB 0–1), ratele au fost similare în cele trei brațe (aproximativ 16–17%).

Durata tratamentului poate conta

Una dintre constatările subliniate de dr. Sara Hurvitz a fost durata tratamentului: în brațele A și B, niciunul dintre pacienții care au primit doar 6 cicluri nu a avut răspuns patologic complet; toate răspunsurile complete au apărut la cei care au primit 8 cicluri. Însă, deoarece numărul de pacienți este foarte mic, această constatare nu este definitivă, ci doar orientativă.

Efecte adverse

Efectele adverse au fost în concordanță cu profilul cunoscut al T-DXd din boala metastatică. Cele mai frecvente au fost greața, oboseala și lipsa poftei de mâncare. În brațul C, cu chimioterapie adăugată, leziunile bucale (mucozita) și amorțeala mâinilor și picioarelor (neuropatia periferică) au fost, cum era de așteptat, mai frecvente; efectele adverse severe de grad 3 sau mai mare și nevoia de reducere a dozei au fost, de asemenea, mai frecvente în acest braț. Inflamația plămânilor (boala pulmonară interstițială), un efect advers important al T-DXd, a apărut la trei pacienți, toate cazurile fiind de grad 2 (efectul advers pulmonar al T-DXd). În brațul A, un pacient a suferit pierderea vieții după o toxicitate digestivă severă și un infarct miocardic. Numărul pacienților care au oprit tratamentul prematur a fost de 4 în brațul A, 4 în brațul B și 6 în brațul C.

Nu s-a efectuat o comparație statistică formală între brațe. Ratele de răspuns obiectiv au fost raportate cu mici diferențe în diferite surse de știri; în tabel sunt folosite valorile din raportul de congres.

Cea mai interesantă constatare a studiului: HER2 scade, TROP2 nu se modifică

Cel mai valoros aspect al TALENT au fost probele de biopsie, sânge și imagistică repetate pe parcursul tratamentului. În evaluarea centralizată de anatomie patologică efectuată la University of Southern California, receptorul de estrogen nu s-a modificat sub niciun tratament; markerul de proliferare celulară Ki-67 a scăzut însă semnificativ în toate brațele, cel mai mult în brațul B, cu anastrozol.

La Yale, proteinele HER2 și TROP2, aceasta din urmă fiind ținta unui alt conjugat anticorp–medicament, au fost măsurate cu o metodă cantitativă (TROPLEX), mult mai sensibilă decât colorarea IHC. Cele două proteine s-au comportat diferit: nivelul TROP2 nu s-a modificat sub tratament, în timp ce HER2 a scăzut semnificativ în timpul tratamentului cu T-DXd. În brațul A, nivelul median de HER2 a scăzut de la 707 amol/mm² la început la 334 după primul ciclu și la 150 la operație. În plus, cantitatea inițială de HER2 s-a asociat cu răspunsul patologic complet (P = 0,033); dr. Hurvitz a subliniat însă că această constatare provine dintr-un eșantion mic.

Aceste constatări ridică două întrebări practice. Prima: poate măsurarea cantitativă a HER2 să selecteze mai bine decât scorul IHC actual pacienții care vor beneficia de T-DXd? A doua: arată scăderea HER2 în paralel cu păstrarea TROP2 că trecerea, după T-DXd, la medicamente țintite pe TROP2, precum datopotamab deruxtecan sau sacituzumab, ar putea fi logică (datopotamab deruxtecan)? Situația este, în același timp, un exemplu al modului în care tumorile se adaptează la tratament (cum dezvoltă celulele canceroase rezistență la tratament).

Opinia expertului: rezultate similare, direcții noi

Discutanta, dr. Barbara Pistilli (Gustave Roussy, Franța), a arătat că ratele de răspuns patologic complet din TALENT sunt similare cu cele obținute istoric cu chimioterapia standard în acest grup de pacienți. Rezultatele concordă și cu studiul SOLTI-VALENTINE, în care chimioterapia preoperatorie a fost înlocuită complet cu un alt conjugat anticorp–medicament (patritumab deruxtecan, țintit pe HER3): și acolo răspunsul complet a rămas scăzut, iar adăugarea letrozolului nu a adus beneficiu. În studiile I-SPY, în brațele în care s-au folosit datopotamab deruxtecan (cu sau fără durvalumab) și T-DXd împreună cu un nou medicament imunoterapic, răspunsul complet a fost, de asemenea, scăzut în tumorile HR-pozitive neselecționate.

Potrivit dr. Pistilli, tumorile HR-pozitive bogate în celule imune ar putea beneficia mai mult de asocierea conjugatului anticorp–medicament cu imunoterapia decât cu terapia hormonală; această combinație merită investigată la pacienți selecționați pe baza biomarkerilor (imunoterapia în cancerul mamar HR-pozitiv, imunoterapia preoperatorie). Dr. Pistilli a adăugat că acest studiu nu poate încă răspunde dacă scăderea HER2 se datorează presiunii de selecție exercitate de medicament sau unei scăderi temporare.

Ce înseamnă aceste rezultate pentru pacienți?

Pentru un pacient cu cancer mamar incipient HR-pozitiv, HER2-low, abordarea standard nu s-a schimbat astăzi: în boala cu risc ridicat, chimioterapie înainte sau după operație, urmată de terapie hormonală de lungă durată și, la pacienții potriviți, de medicamente suplimentare precum inhibitorii CDK4/6 (opțiuni de tratament în cancerul mamar HR-pozitiv, inhibitorii CDK4/6 în stadiul incipient). La unii pacienți cu risc scăzut, chimioterapia poate fi evitată pe baza testelor genomice (testul genomic, pacienții care nu vor primi chimioterapie).

În tumorile HR-pozitive, răspunsul patologic complet prezice rezultatul pe termen lung mai slab decât în tumorile HER2-pozitive sau triplu negative. De aceea, răspunsul real al TALENT se va clarifica odată cu publicarea ratelor de supraviețuire fără evenimente și de chirurgie conservatoare a sânului; aceste analize, precum și datele privind ADN-ul tumoral circulant (ctDNA), rezultatele raportate de pacienți și funcția ovariană, sunt în curs (ctDNA în cancerul mamar).

Recomandări pentru cititorii noștri

• Aflați scorul HER2 (0, 1+, 2+, 3+) din raportul de anatomie patologică și, dacă este cazul, rezultatul ISH; mențiunea „HER2-negativ” nu înseamnă neapărat că nu aveți o tumoră HER2-low.
• În cancerul mamar incipient HR-pozitiv, HER2-low, T-DXd preoperator nu este astăzi un tratament standard; luați în considerare acest tratament doar în cadrul unui studiu clinic.
• Bazați planul de tratament preoperator pe o recomandare evaluată de comisia multidisciplinară (tumor board).
• Dacă primiți T-DXd, anunțați imediat echipa medicală despre tusea, dificultățile de respirație sau febra nou apărute; inflamația plămânilor poate fi tratată dacă este recunoscută din timp.
• Dacă sunteți în premenopauză, discutați înainte de tratament efectul acestuia asupra funcției ovariene și opțiunile de păstrare a fertilității (menopauza după cancer).
• În timpul chimioterapiei, faceți-vă controlul regulat al analizelor de sânge și prezentați-vă imediat la medic în caz de febră (leucopenia și neutropenia).

Întrebări frecvente

Ce este studiul TALENT?

TALENT este un studiu de fază 2 care a administrat preoperator trastuzumab deruxtecan (T-DXd) singur, în asociere cu anastrozol sau înaintea chimioterapiei, în cancerul mamar HR-pozitiv, HER2-low, în stadiul II–III. Rezultatele au fost prezentate la ESMO 2026: tumorile s-au micșorat la majoritatea pacienților, dar răspunsul patologic complet a fost observat doar în 3–9% din cazuri.

Poate fi folosit Enhertu preoperator în cancerul mamar HER2-low?

Deocamdată, nu. În cancerul mamar HER2-low, Enhertu este aprobat doar în boala metastatică. În TALENT, la utilizarea preoperatorie, ratele de răspuns complet nu au fost mai bune decât cele așteptate cu chimioterapia standard; această utilizare trebuie luată în considerare doar în cadrul unui studiu clinic.

Ce înseamnă răspuns patologic complet?

Înseamnă absența celulelor canceroase viabile la examinarea microscopică a țesutului mamar și a ganglionilor limfatici axilari îndepărtați după tratamentul preoperator (RCB 0). Este diferit de micșorarea tumorii la imagistică; chiar dacă tumora se micșorează, în interiorul ei pot rămâne celule viabile.

Care este cea mai importantă constatare a TALENT?

Din punct de vedere clinic, T-DXd nu s-a dovedit suficient de eficient pentru a înlocui chimioterapia preoperatorie. Din punct de vedere științific, faptul că răspunsul complet a fost mai frecvent în tumorile cu o cantitate inițială mare de HER2, precum și scăderea HER2 în timpul tratamentului, fără modificarea TROP2, au ridicat întrebări noi pentru selecția pacienților și tratamentul secvențial în viitor.

Glosar

HER2-low

Tumoră la care colorarea HER2 din raportul de anatomie patologică este 1+ sau 2+ fără amplificare genică.

Conjugat anticorp–medicament

Medicament în care o moleculă puternică de chimioterapie este atașată unui anticorp ce recunoaște o țintă de pe celula canceroasă.

Tratament neoadjuvant

Tratament medicamentos administrat înainte de operație.

Răspuns patologic complet (pCR)

Absența celulelor canceroase viabile la examinarea microscopică a țesutului de la operație.

RCB (încărcătura tumorală reziduală)

Sistem care clasifică de la 0 la 3 cantitatea de cancer rămasă după operație; RCB 0 înseamnă răspuns complet.

Răspuns obiectiv

Micșorarea tumorii la imagistică peste un anumit prag.

TROP2

Proteină prezentă pe suprafața multor celule canceroase și țintită de unele conjugate anticorp–medicament.

Ki-67

Marker de anatomie patologică ce arată cât de repede se înmulțesc celulele.

Anastrozol

Medicament hormonal din grupul inhibitorilor de aromatază, care reduce producția de estrogen după menopauză.