ТАЛАНТ: Предоперационное применение препарата Энхерту не может заменить химиотерапию при раке молочной железы с низким уровнем HER2.

Удалось ли перенести успех при метастатическом раке на этап до операции? Ответ TALENT

Конъюгат антитело–препарат трастузумаб дерукстекан (T-DXd, Enhertu) продлевает жизнь при гормон-рецептор-положительном (HR-положительном) HER2-low (HER2-низком) метастатическом раке молочной железы. Исследование II фазы TALENT проверяло, может ли тот же препарат заменить предоперационную (неоадъювантную) химиотерапию на ранних стадиях болезни. По результатам, представленным на ESMO 2026, T-DXd уменьшил опухоль у двух третей пациентов, однако полный патоморфологический ответ (пПО), то есть отсутствие жизнеспособных опухолевых клеток в операционном материале, был достигнут лишь в 3–9% случаев. Добавление эндокринной терапии не повысило частоту ответа, а добавление химиотерапии дало лишь небольшой выигрыш. Самой интересной находкой исследования стало то, что количество HER2 в опухоли во время лечения снижалось, а у пациентов с исходно более высоким уровнем HER2 полный ответ наблюдался чаще. Одобрение T-DXd при HER2-low метастатическом раке молочной железы, расширение показаний на пациентов с HER2-ultralow и ключевые исследования ESMO 2026 мы разбирали в отдельных статьях.

Почему это важно?

Около двух третей случаев рака молочной железы являются гормон-рецептор-положительными, и значительная их часть относится к категории HER2-low. При опухолях высокого риска, крупных или распространившихся в подмышечные лимфатические узлы, до операции проводят химиотерапию с антрациклинами и таксанами. Однако при HR-положительных опухолях частота пПО при таком лечении низкая; кроме того, химиотерапия несёт значительную нагрузку: выпадение волос, повреждение нервов, а в редких случаях стойкие побочные эффекты со стороны сердца и костного мозга (стадии и лечение рака молочной железы).

В исследовании DESTINY-Breast04 при HER2-low метастатическом раке молочной железы T-DXd по сравнению с химиотерапией замедлил прогрессирование болезни и продлил жизнь. Этот успех породил вопрос: может ли тот же препарат заменить химиотерапию на ранних стадиях? TALENT — одно из первых исследований, искавших ответ на этот вопрос. Хотя результат отрицательный, оно даёт важные подсказки о том, как и у кого препарат может работать лучше.

Что показало исследование TALENT?

В исследовании TALENT 133 пациента с HR-положительным HER2-low раком молочной железы II–III стадии получали до операции T-DXd в монорежиме, в комбинации с анастрозолом или перед химиотерапией. Опухоль уменьшилась у 62–72% пациентов, однако пПО (отсутствие жизнеспособных опухолевых клеток в операционном материале) был достигнут лишь в 3–9% случаев. Эти показатели сопоставимы с ожидаемыми при стандартной химиотерапии в этой группе пациентов.

Что означает HER2-low и как работает T-DXd?

HER2 — рецептор роста на поверхности клетки. В заключении патоморфолога HER2 оценивают с помощью иммуногистохимического окрашивания (IHC) по шкале 0, 1+, 2+ или 3+. Опухоли 3+ или 2+ с амплификацией гена считаются HER2-положительными, а опухоли 1+ или 2+ без амплификации гена — HER2-low (что такое HER2). Классические анти-HER2 препараты при HER2-low опухолях неэффективны, поскольку рост этих клеток не зависит от HER2.

T-DXd действует по иному принципу: это конъюгат антитело–препарат, использующий HER2 как «адрес». Антитело находит даже клетку с небольшим количеством HER2, поглощается ею и высвобождает мощную химиотерапевтическую молекулу (DXd). Поскольку DXd способен проходить через клеточную мембрану, он может действовать и на окружающие опухолевые клетки без HER2; это называют «эффектом свидетеля» (bystander effect) (что такое T-DXd, конъюгаты антитело–препарат).

Как проводилось исследование?

В TALENT включали женщин в пре- и постменопаузе, а также мужчин с HR-положительным HER2-low операбельным раком молочной железы II–III стадии. Первые 58 пациентов были рандомизированы в две группы: группа A получала только T-DXd, группа B — T-DXd в сочетании с ингибитором ароматазы анастрозолом (женщины в пременопаузе и мужчины — вместе с аналогом GnRH, подавляющим выработку гормонов яичниками или яичками). Из опасения, что одного конъюгата антитело–препарат может оказаться недостаточно при заболевании высокого риска, позже добавили третью, нерандомизированную группу: в группе C проводили 4 цикла T-DXd, а затем 4 цикла доцетаксела и циклофосфамида.

В финальном анализе в группе A было 46 пациентов, в группе B — 29, в группе C — 58. Большинство пациентов относились к группе высокого риска: у значительной части индекс пролиферации Ki-67 составлял 30% и выше, у 44% опухоль имела 3-ю степень злокачественности (что означает Ki-67). В позже набранной группе C доля пациентов в постменопаузе была ниже, а доля пациентов с поражением лимфатических узлов — выше. Формальное статистическое сравнение групп не планировалось.

Результаты: опухоль уменьшается, но редко исчезает полностью

Уменьшение опухоли по данным визуализации (объективный ответ) было высоким во всех трёх группах: 62% в группе A, 66% в группе B и 72% в группе C. Однако отсутствие жизнеспособных опухолевых клеток при микроскопическом исследовании операционного материала, то есть пПО, во всех группах оставалось редким: 7% при монотерапии T-DXd, 3% при T-DXd с анастрозолом и 9% при T-DXd с последующей химиотерапией. При совместной оценке полного и почти полного ответа (RCB 0–1) показатели в трёх группах также были близки (около 16–17%).

Продолжительность лечения может иметь значение

Одна из находок, на которую обратила внимание д-р Sara Hurvitz, касалась продолжительности лечения: в группах A и B ни у одного пациента, получившего только 6 циклов, пПО не наблюдался; все полные ответы были зарегистрированы у получивших 8 циклов. Однако из-за очень малого числа пациентов этот результат не окончательный и лишь указывает направление.

Побочные эффекты

Профиль побочных эффектов соответствовал известному по лечению метастатической болезни. Чаще всего отмечались тошнота, слабость и снижение аппетита. В группе C, где добавлялась химиотерапия, ожидаемо чаще встречались язвы во рту (мукозит) и онемение кистей и стоп (периферическая нейропатия); в этой группе также было больше тяжёлых побочных эффектов 3-й степени и выше и чаще требовалось снижение дозы. Важный побочный эффект T-DXd — воспаление лёгких (интерстициальное заболевание лёгких) — развился у трёх пациентов, во всех случаях 2-й степени (лёгочный побочный эффект T-DXd). В группе A зарегистрирован один случай потери жизни после тяжёлой желудочно-кишечной токсичности и инфаркта миокарда. Досрочно прекратили лечение 4 пациента в группе A, 4 — в группе B и 6 — в группе C.

Формальное статистическое сравнение групп не проводилось. В разных новостных источниках частота объективного ответа приводится с небольшими расхождениями; в таблице использованы данные из отчёта с конгресса.

Самая интересная находка: HER2 снижается, TROP2 не меняется

Наиболее ценной частью TALENT стали повторные биопсии, образцы крови и данные визуализации, полученные на протяжении всего лечения. При централизованной патоморфологической оценке в Университете Южной Калифорнии (University of Southern California) рецептор эстрогена не изменялся ни при одном из вариантов лечения, тогда как маркер пролиферации Ki-67 заметно снизился во всех группах, сильнее всего — в группе B, получавшей анастрозол.

В Йельском университете (Yale) белки HER2 и TROP2 — мишень другого конъюгата антитело–препарат — измеряли количественным методом TROPLEX, значительно более чувствительным, чем IHC. Два белка вели себя по-разному: уровень TROP2 при лечении не изменялся, а HER2 на фоне T-DXd заметно снижался. В группе A медиана уровня HER2 составляла исходно 707 amol/mm², после первого цикла снизилась до 334, а к операции — до 150. Кроме того, исходное количество HER2 было связано с пПО (P = 0,033); однако д-р Hurvitz подчеркнула, что этот результат получен на небольшой выборке.

Эти данные поднимают два практических вопроса. Во-первых, сможет ли количественное измерение HER2 лучше, чем нынешняя оценка IHC, отбирать пациентов, которым поможет T-DXd? Во-вторых, указывает ли сохранение TROP2 при снижении HER2 на то, что после T-DXd может быть оправдан переход на препараты против TROP2, такие как датопотамаб дерукстекан или сацитузумаб (датопотамаб дерукстекан)? Это также пример того, как опухоли приспосабливаются к лечению (как опухолевые клетки вырабатывают устойчивость к лечению).

Мнение эксперта: схожие результаты, новые направления

Дискутант д-р Barbara Pistilli (Gustave Roussy, Франция) отметила, что частота пПО в TALENT сопоставима с исторически достигаемой при стандартной химиотерапии в этой группе пациентов. Результаты согласуются и с исследованием SOLTI-VALENTINE, в котором предоперационную химиотерапию полностью заменили другим конъюгатом антитело–препарат (патритумаб дерукстекан, направленный на HER3): там полный ответ также оставался редким, а добавление летрозола пользы не принесло. В исследованиях I-SPY в группах, получавших датопотамаб дерукстекан (с дурвалумабом или без него) и T-DXd в сочетании с новым иммунопрепаратом, частота полного ответа при неотобранных HR-положительных опухолях также была низкой.

По мнению Pistilli, HR-положительные опухоли, богатые иммунными клетками, могут получить больше пользы от сочетания конъюгата антитело–препарат не с эндокринной терапией, а с иммунотерапией; такую комбинацию стоит изучать у пациентов, отобранных по биомаркерам (иммунотерапия при HR-положительном раке молочной железы, предоперационная иммунотерапия). Pistilli также добавила, что это исследование пока не отвечает на вопрос, вызвано ли снижение HER2 селективным давлением препарата или временным уменьшением экспрессии.

Что эти результаты означают для пациентов?

Для пациента с HR-положительным HER2-low раком молочной железы ранней стадии стандартный подход сегодня не изменился: при заболевании высокого риска — химиотерапия до или после операции, затем длительная эндокринная терапия и, при наличии показаний, дополнительные препараты, например ингибиторы CDK4/6 (варианты лечения HR-положительного рака молочной железы, ингибиторы CDK4/6 на ранних стадиях). У части пациентов низкого риска геномные тесты позволяют избежать химиотерапии (геномный тест, кому не нужна химиотерапия).

При HR-положительных опухолях пПО хуже предсказывает отдалённый исход, чем при HER2-положительных или тройных негативных опухолях. Поэтому окончательный ответ TALENT станет ясен после публикации данных о бессобытийной выживаемости и частоте органосохраняющих операций; анализ этих показателей, а также циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК, ctDNA), исходов, сообщаемых пациентами, и функции яичников продолжается (ctDNA при раке молочной железы).

Рекомендации для наших читателей

• Узнайте из заключения патоморфолога вашу оценку HER2 (0, 1+, 2+, 3+) и при необходимости результат ISH; формулировка «HER2-отрицательный» не обязательно означает, что ваша опухоль не относится к HER2-low.
• Неоадъювантный T-DXd при HR-положительном HER2-low раке молочной железы ранней стадии сегодня не является стандартом; рассматривайте такое лечение только в рамках клинического исследования.
• Основывайте план предоперационного лечения на рекомендации, обсуждённой на онкологическом консилиуме.
• Если вы получаете T-DXd, сразу сообщайте лечащей команде о появившемся кашле, одышке или повышении температуры: воспаление лёгких, выявленное на ранней стадии, поддаётся лечению.
• Если вы в пременопаузе, до начала лечения обсудите его влияние на функцию яичников и возможности сохранения фертильности (менопауза после лечения рака).
• Во время химиотерапии контролируйте анализы крови и при повышении температуры немедленно обращайтесь к врачу (лейкопения и нейтропения).

Часто задаваемые вопросы

Что такое исследование TALENT?

TALENT — исследование II фазы, в котором при HR-положительном HER2-low раке молочной железы II–III стадии до операции назначали трастузумаб дерукстекан (T-DXd) в монорежиме, в комбинации с анастрозолом или перед химиотерапией. Результаты представлены на ESMO 2026: у большинства пациентов опухоль уменьшилась, но пПО был достигнут лишь в 3–9% случаев.

Можно ли применять Enhertu до операции при HER2-low раке молочной железы?

На сегодняшний день нет. При HER2-low раке молочной железы Enhertu одобрен только для метастатической болезни. В TALENT частота полного ответа при предоперационном применении была не выше ожидаемой при стандартной химиотерапии; такое применение следует рассматривать только в рамках клинических исследований.

Что означает полный патоморфологический ответ?

Это отсутствие жизнеспособных опухолевых клеток при микроскопическом исследовании ткани молочной железы и подмышечных лимфатических узлов, удалённых после предоперационного лечения (RCB 0). Он отличается от уменьшения опухоли на снимках: даже если опухоль уменьшилась, в ней могут оставаться жизнеспособные клетки.

Какая находка TALENT самая важная?

С клинической точки зрения T-DXd оказался недостаточно эффективным, чтобы заменить предоперационную химиотерапию. С научной точки зрения более частый полный ответ при исходно высоком количестве HER2, а также снижение HER2 при неизменном TROP2 во время лечения поставили новые вопросы об отборе пациентов и последовательной терапии в будущем.

Словарь терминов

HER2-low (HER2-низкий)

Опухоль, у которой в заключении патоморфолога окрашивание HER2 оценено как 1+ или 2+ без амплификации гена.

Конъюгат антитело–препарат

Препарат, в котором к антителу, распознающему мишень на опухолевой клетке, присоединена мощная химиотерапевтическая молекула.

Неоадъювантная терапия

Лекарственное лечение, проводимое до операции.

Полный патоморфологический ответ (пПО)

Отсутствие жизнеспособных опухолевых клеток в операционном материале при микроскопическом исследовании.

RCB (остаточная опухолевая нагрузка)

Система, оценивающая количество опухоли, оставшейся после операции, по шкале от 0 до 3; RCB 0 соответствует полному ответу.

Объективный ответ

Уменьшение опухоли по данным визуализации больше определённого порога.

TROP2

Белок, присутствующий на поверхности многих опухолевых клеток и служащий мишенью для некоторых конъюгатов антитело–препарат.

Ki-67

Патоморфологический маркер, показывающий, насколько быстро делятся клетки.

Анастрозол

Гормональный препарат из группы ингибиторов ароматазы, снижающий выработку эстрогенов после менопаузы.