HER2 Pozitif Meme Kanserinde En Etkili Birinci Basamak Tedavi: 13.8 Ay Kazanç
ASCO 2025’te HER2-pozitif Metastatik Meme Kanserinde Beklenen Çalışma
Meme kanseri, her yıl 2.3 milyon yeni tanı ile dünyada akciğer kanserinden sonra en sık görülen kanserdir ve bu hastalığın yaklaşık %15-20'si HER2 adlı proteinin yüksek düzeyde ifade edildiği HER2-pozitif alt tipe aittir. Bu biyolojik alt grup, geçmişte agresif seyri ve kötü hastalık gidişatıyla tanınırken, hedefe yönelik tedavilerin devreye girmesiyle klinik seyirde önemli iyileşmeler sağlanmıştır.
Ancak hâlâ tanı anında HER2-pozitif hastaların yaklaşık %5–10’u metastatik evrede saptanmakta ve bu grup için tedavi seçenekleri sınırlı kalmaktadır. Her ne kadar trastuzumab, pertuzumab, T-DM1 ve daha yakın dönemde T-DXd (Enhertu) gibi anti-HER2 ajanlar tedavi algoritmalarına girmiş olsa da, bu hastaların önemli bir kısmında ilerleyici hastalık kaçınılmaz olmaktadır.
Tam da bu noktada, ASCO 2025’te sunulan ve hem oturum salonlarında hem de sosyal medyada büyük ses getiren DESTINY-Breast09 adlı çalışma, HER2-pozitif ileri evre meme kanserli hastalar için umut vadediyor. Çalışma sadece sağkalım oranlarındaki artışla değil, etkinlik/güvenlik dengesindeki üstünlüğü ve potansiyel yeni tedavi standardı oluşturma kapasitesiyle dikkat çekiyor.
Bu gelişme, yalnızca bir ilacın başarısı değil; kişiselleştirilmiş onkoloji çağında hasta alt gruplarına özel stratejilerin nasıl dönüştürücü etkiler yaratabileceğinin somut bir örneğidir.
📋 Çalışma Tasarımı: DESTINY-Breast09
DESTINY-Breast09, faz 3, çok merkezli ve randomize bir klinik çalışmadır.
Bu çalışmada, daha önce metastatik evrede tedavi almamış HER2-pozitif (İHK 2+ ve 3+) meme kanserli toplam 1.157 hasta ile gerçekleştirilmiş olup, katılımcılar 1:1:1 oranında üç farklı tedavi koluna randomize edilmiştir:
- T-DXd monoterapisi (trastuzumab deruxtekan 5.4 mg/kg) + plasebo
- T-DXd + pertuzumab kombinasyonu
- THP: Taksan (docetaksel veya paklitaksel) + trastuzumab + pertuzumab (mevcut standart tedavi)
Randomizasyon, hastaların hormon reseptör (HR) durumu, PIK3CA mutasyon durumu ve önceki tedavi durumu (de novo metastatik hastalık veya erken evre hastalıktan progresyon) gibi faktörlere göre stratifiye edilmiştir.
Amaç, birinci basamakta T-DXd’nin etkinliğini ve güvenliğini standart tedaviye karşı doğrudan karşılaştırmalı olarak değerlendirmekti. Primer sonlanım noktası progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalım (PFS) olarak belirlendi.
📈 T-DXd + Pertuzumab ile İlerlemesiz Sağkalımda 13.8 Ay Kazanç!
🔹 Ortanca takip süresi: 29.0 ay
🔹 T-DXd + P kolu: mPFS: 40.7 ay (95% CI: 36.5–NC)
🔹 THP kolu: mPFS: 26.9 ay (95% CI: 21.8–NC)
🔹 Fark: Δ 13.8 ay’lık anlamlı üstünlük
🔹 Risk azaltımı: %44
🔹 Hazard ratio: 0.56 (95% CI: 0.44–0.71, p < 0.00001)
Bu bulgular, ilk basamakta T-DXd + pertuzumab kombinasyonunun, metastatik HER2+ meme kanserli hastalarda yeni bir tedavi standardı haline gelme potansiyelini güçlü biçimde desteklemektedir.
Alt Gruplarda da Fayda Gösterdi
T-DXd + P kombinasyonu, hastalığın başlangıç tipi (de novo vs rekürren), hormon reseptör durumu ve PIK3CA mutasyon varlığı fark etmeksizin tüm alt gruplarda benzer fayda sundu.
- Yanıt oranı (ORR): %85.1 (T-DXd + P) vs %78.6 (THP)
- Tam yanıt oranı: %15.1 vs %8.5
- Ortanca yanıt süresi (DoR): 39.2 ay vs 26.4 ay
Güvenlik Profili ve Endişeler
🔹 Grade ≥3 yan etki oranı: %54.9 (T-DXd + P) vs %52.4 (THP)
🔹 Ciddi yan etkiler: %27.0 vs %25.1
🔹 İAH (interstisyel akciğer hastalığı):
- T-DXd + P kolunda %12.1 oranında ilaçla ilişkili İAH
- THP kolunda yalnızca %1
- T-DXd grubunda 2 hasta İAH nedeniyle yaşamını kaybetti
Özellikle İAH riski, T-DXd ile ilgili dikkatle izlenmesi gereken bir konu olmaya devam ediyor.
Klinik Uygulama ve Soru İşaretleri
Uzun Süreli Tedavi Ne Kadar Gerekli?
DESTINY-Breast09'daki hastalar, T-DXd + pertuzumab kombinasyonunu ortanca 3.5 yıl boyunca aldı. Ancak önceki standart THP rejiminde, sadece 4–6 ay kemoterapi sonrası idame tedavi uygulanıyordu. Bu durum, yaşam kalitesi, toksisite ve ekonomik yük açısından önemli tartışmalara yol açıyor.
T-DXd Sekanslaması Nasıl Olmalı?
DESTINY-Breast03 çalışması, T-DXd’nin ikinci basamakta bile 28.8 ay mPFS sağladığını göstermişti. Bu nedenle şu sorular gündemde:
- Her hastada T-DXd mutlaka ilk basamakta mı kullanılmalı?
- Bazı hastalarda THP ile başlamak, sonra T-DXd’ye geçmek daha mı uygun?
- T-DXd + P kombinasyonu yalnızca indüksiyon olarak kullanılıp, ardından trastuzumab + pertuzumab idamesine mi geçilmeli?
Sonuç: Tedavi Paradigmasında Değişim Kapıda
DESTINY-Breast09, ilk basamakta T-DXd + pertuzumab kullanımını destekleyen en güçlü çalışmalardan biri olarak öne çıkıyor. Bu kombinasyonun, HER2+ metastatik meme kanseri tedavisinde yeni bir standart haline gelmesi olası.
Ancak uzun vadeli güvenlik, yaşam kalitesi ve sekanslama stratejilerine dair sorular, yanıt beklemeye devam ediyor.
1. Tolaney, Sara, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): Interim results from DESTINY-Breast09. Journal of Clinical Oncology, 43(17_suppl), ASCO 2025 LBA1008. https://doi.org/10.1200/JCO.2025.43.17_suppl.LBA1008
2. Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al; CLEOPATRA Study Group. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(2):109-119.
3. Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10371):105-117.
