Lenvatinib (Lenvima) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu

• FDA Onaylı: Evet (İlk onay tarihi: 13 Şubat 2015)
• Kutu Adı: Lenvima
• Etken Madde Adı: Lenvatinib
• Uygulama Şekli: Oral, kapsül formu
• Sınıfı: Sinyal Transdüksiyon İnhibitörü, Tirozin Kinaz İnhibitörü
• Kategori: Hedefe yönelik ajan
• Üretici: Eisai
• Türkiye Dağıtımı: Henüz ülkemizde bulunmuyor
• Onaylı Olduğu Kanserler: Tiroid kanseri, böbrek kanseri, endometrium (rahim) kanseri, karaciğer kanseri.

---

Lenvatinib Nedir?

Lenvatinib etken maddeli Lenvima adlı kanser ilacı, tümör büyümesini ve yeni damar oluşumunu (anjiyogenez) engelleyen çoklu tirozin kinaz inhibitörüdür.

Etki Mekanizması Nasıldır?

Bu ilaç, kanser hücrelerinin büyümesi ve yayılmasında önemli rol oynayan belirli reseptörleri hedef alır:

• VEGFR-1, VEGFR-2 ve VEGFR-3: Tümörlerin kan damarlarını oluşturmasını engeller.
• FGFR (1-4): Tümör büyümesi ve metastaz oluşumunda rol oynar.
• PDGFR-α, Kit ve RET: Tümör hücrelerinin hayatta kalmasını ve çoğalmasını destekleyen sinyal yollarını bloke eder.

Görselin kısa özeti: Lenvatinib, kanser hücrelerinde hem MAPK hem de PI3K-AKT-mTOR yollarını hedef alarak hücre çoğalmasını, farklılaşmasını ve hayatta kalmasını etkileyen sinyalleri durdurur.

---

FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi

• 11 Ağustos 2021: Lenvatinib, ileri evre böbrek hücreli karsinomlu (RCC) yetişkin hastaların birinci basamak tedavisi için pembrolizumab ile kombinasyon halinde kullanılmak üzere onay aldı.
• 22 Temmuz 2021: FDA, Keytruda (pembrolizumab) ve Lenvima kombinasyonunu belirli ileri evre endometriyal karsinom türleri için onayladı.
• 17 Eylül 2019: Lenvatinib, daha önce sistemik tedavi almış, mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) veya DNA uyumsuz tamir yetersizliği (dMMR) olmayan, cerrahi veya radyoterapiye uygun olmayan ileri endometriyal kanserli hastaların tedavisinde pembrolizumab ile kombinasyon halinde kullanılmak üzere onaylandı.
• 16 Ağustos 2018: Lenvatinib, ameliyat edilemeyen hepatosellüler karsinomlu (karaciğer kanseri) hastaların birinci basamak tedavisi için onay aldı.
• 13 Mayıs 2016: Lenvatinib, daha önce bir anti-anjiogenik tedavi almış ileri evre böbrek hücreli karsinomlu hastaların tedavisinde everolimus ile kombinasyon halinde kullanılmak üzere onaylandı.
• 13 Şubat 2015: Lenvatinib, radyoaktif iyot tedavisine dirençli, lokal olarak tekrarlayan veya metastatik, progresif diferansiye tiroid kanseri olan hastaların tedavisi için onay aldı.

---

Türkiye Ruhsatı

Şu anda lenvatinib etken maddeli Lenvima, Türkiye'de Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmamıştır.

Ancak bu ilaç, bir hastada tedavi amacıyla kullanılacaksa öncelikle Sağlık Bakanlığı'na endikasyon dışı kullanım için başvuru yapılmalı ve onay alınmalıdır. Onay sonrasında, tıbbi onkoloji uzmanı tarafından düzenlenecek reçete ve rapor ile hasta, Türk Eczacıları Birliği’ne (TEB) başvuruda bulunabilir. Başvurunun kabul edilmesi durumunda ilaç, hasta adına ithal edilebilir.

---

Lenvima Geri Ödemesi Var mı?

Lenvima, Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından geri ödeme kapsamına alınmamıştır.

• Yurtdışı fiyatı: Lenvatinibin yurt dışı fiyatı, günlük dozuna bağlı olarak bir aylık tedavi için yaklaşık 25.550 ABD dolarıdır. 

---

Direnç Mekanizması

1. Hedef Reseptörlerin Artan Ekspresyonu: Lenvatinibin hedef aldığı reseptör tirozin kinazlarının (RTK'lar) üretimi artabilir, bu da ilacın etkinliğini azaltabilir.
2. Bağlanma Afinite Değişiklikleri: Tirozin kinaz domainindeki mutasyonlar, lenvatinibin hedef reseptörlere bağlanma yeteneğini zayıflatabilir.
3. Hepatosit Büyüme Faktörü Yolu Aktivasyonu: C-Met reseptörü aracılığıyla bu yolun devreye girmesi, lenvatinibe karşı direnç gelişmesine neden olabilir.
4. Alternatif Sinyal Yollarının Aktivasyonu: IGF-1R gibi diğer hücresel sinyal yollarının devreye girmesi, lenvatinibin etkisini azaltabilir.

---

Emilim

Lenvatinib oral yolla hızla emilir ve plazmadaki maksimum konsantrasyona 1-4 saat içinde ulaşılır. Yemek, ilacın emilim miktarını etkilemese de emilim hızını yavaşlatır ve maksimum konsantrasyon zamanını (Tmax) 2-4 saat geciktirir.

Dağılım

Lenvatinib, insan plazma proteinlerine %98-99 oranında bağlanır ve bu nedenle geniş bir dağılıma sahiptir.

Metabolizma

Lenvatinib, büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilir. Bu süreçte şu yollar devreye girer:

1. CYP3A Enzimleri ve Aldehit Oksidaz: Karaciğerdeki bu enzimler ilacı etkisiz hale getirerek parçalar.
2. Enzimatik Olmayan Süreçler: CYP3A veya aldehit oksidazdan bağımsız yollarla da metabolize olabilir.

Atılım oranları:

• İlacın yaklaşık %64’ü dışkı yoluyla,
• Yaklaşık %25’i idrar yoluyla vücuttan atılır.

Lenvatinibin vücutta kalma süresi, yani terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 28 saat olarak belirlenmiştir. Bu, ilacın bir dozdan sonra vücutta ne kadar süre aktif kalacağını ifade eder.

---

Doz Aralığı

• Tiroid Kanseri: Günde bir kez 24 mg ağızdan alınır (aç veya tok karnına).
• Renal Hücreli Kanser:
  • Everolimus 5 mg/gün ile kombinasyon halinde günde bir kez 18 mg ağızdan alınır.
  • Pembrolizumab (200 mg, 3 haftada bir intravenöz) ile kombinasyon halinde günde bir kez 20 mg ağızdan alınır.
• HCC: >60 kg hastalar için günde bir kez 12 mg; <60 kg hastalar için günde bir kez 8 mg ağızdan alınır.
• Endometriyal Kanser: Pembrolizumab (200 mg, 3 haftada bir intravenöz) ile kombinasyon halinde günde bir kez 20 mg ağızdan alınır.

---

İlaç Etkileşimleri

1. CYP3A4 İndükleyicileri:

• Fenitoin, karbamazepin, rifampin, fenobarbital, St. John’s Wort gibi ilaçlar karaciğer enzimlerini uyararak lenvatinibin daha hızlı metabolize olmasına neden olabilir.
• Bu durum ilacın kandaki seviyesini düşürerek tedavi etkinliğini azaltabilir.

2. CYP3A4 İnhibitörleri:

• Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin gibi ilaçlar karaciğerde lenvatinib’in metabolize edilmesini yavaşlatır.
• Bu, ilacın kandaki seviyesini artırabilir ve toksisite riskini yükseltebilir.

Bu ilaçlarla birlikte kullanım sırasında, lenvatinib’in etkinliği ve yan etkileri dikkatle izlenmelidir.

---

Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar

1. Kan Basıncı Kontrolü: Tedavi sırasında kan basıncı düzenli olarak izlenmelidir. Hipertansiyon gelişirse standart antihipertansif ilaçlarla tedavi edilmelidir. Hipertansif kriz durumunda ilaç kesilmelidir.
2. Kardiyak Fonksiyonlar: Tedavi sırasında sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) düzenli olarak kontrol edilmelidir. Grade 3 kardiyak disfonksiyon gelişirse tedavi kesilmeli, durum iyileştikten sonra doz azaltılarak devam edilmelidir. Grade 4 disfonksiyon gelişirse ilaç sonlandırılmalıdır.
3. Arteriyel Tromboembolik Olaylar: İlacı kullanan hastalarda arteriyel trombotik olay riski artabilir. Kalp krizi, inme veya diğer arteriyel trombotik olaylar gelişirse tedavi sonlandırılmalıdır.
4. Karaciğer Fonksiyonları: Tedavi öncesinde ve sırasında karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Grade 3 veya daha yüksek karaciğer toksisitesi durumunda ilaç geçici olarak durdurulmalı ve toksisite azaldığında tedaviye daha düşük dozla devam edilmelidir. Karaciğer yetmezliği gelişirse tedavi sonlandırılmalıdır.
5. Böbrek Fonksiyonları: Böbrek fonksiyon bozukluğu tedavi sırasında görülebilir. Bu nedenle serum kreatinin ve diğer böbrek fonksiyon testleri düzenli olarak izlenmelidir.
6. Proteinüri: Tedavi öncesinde ve sırasında idrar protein seviyeleri kontrol edilmelidir. Protein seviyeleri ≥2 gram/24 saat ise tedavi kesilmeli, protein seviyesi <2 gram/24 saat olduğunda daha düşük dozla yeniden başlanmalıdır.
7. QT Uzaması: Lenvatinib QT intervalinde uzamaya neden olabilir. Elektrokardiyogram (EKG) tedavi öncesinde ve sırasında izlenmelidir. Hipokalemi, hipomagnezemi veya diğer QT uzaması risk faktörleri olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
8. Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu (RPLS): Baş ağrısı, nöbet, görme bozuklukları, konfüzyon gibi belirtiler gelişirse ilaç kesilmeli ve tanıyı doğrulamak için beyin MRI’ı yapılmalıdır. Durum tamamen iyileştikten sonra tedavi daha düşük dozla devam edilebilir veya sonlandırılabilir.
9. Elektrolit İzleme: Serum potasyum, magnezyum ve kalsiyum seviyeleri tedavi öncesinde ve sırasında düzenli olarak kontrol edilmelidir.
10. Tiroid Hormon Seviyeleri: Tiroid-stimülan hormon (TSH) seviyeleri düzenli olarak izlenmeli ve gerekli durumlarda tiroid replasman tedavisi ayarlanmalıdır.
11. Yara İyileşmesi: Tedavi sırasında yara iyileşmesinde gecikme meydana gelebilir. Cerrahi müdahale planlanıyorsa tedaviye en az 1 hafta önce ara verilmelidir.
12. Hepatotoksisite: Lenvatinib karaciğer toksisitesine neden olabilir. Karaciğer fonksiyon testleri izlenmeli, grade 3 veya daha yüksek toksisite durumunda tedavi geçici olarak durdurulmalı veya sonlandırılmalıdır.
13. Gebelik: Lenvatinib hamilelik kategorisi D olan bir ilaçtır ve fetüse zarar verebilir. Hamile kadınlarda kullanılmamalıdır. Kadın hastalar tedavi sırasında ve tedavi bittikten sonra en az 1 ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Emziren kadınlarda kullanım önerilmez.

---

Yan Etkiler

Lenvatinib tedavisi sırasında hastalarda görülebilecek yan etkiler sıktan seyrek olana doğru şunlardır:

1. Hipertansiyon: Kan basıncında artış, tedavi sırasında sık rastlanan bir yan etkidir.
2. Gastrointestinal Toksisite: Bulantı, kusma, iştahsızlık, ishal ve ağız mukozasında iltihaplanma (mukozit) görülebilir.
3. Kanama Komplikasyonları: Özellikle burun kanaması (epistaksis) gibi hafif-orta şiddette kanamalar olabilir.
4. Arteriyel Tromboembolik Olaylar: Kalp krizi (MI), anjina, inme veya geçici iskemik atak (TIA) riski artabilir.
5. Hepatotoksisite: Karaciğer hasarı meydana gelebilir; karaciğer fonksiyon testleri izlenmelidir.
6. Renal Toksisite: Böbrek fonksiyon bozukluğu ve proteinüri (idrarda protein) sık görülen etkiler arasındadır.
7. Kardiyak Toksisite: Kalp yetmezliği veya QTc uzaması gibi kalple ilgili sorunlar görülebilir.
8. Hipokalsemi: Düşük kalsiyum seviyeleri meydana gelebilir.
9. Gastrointestinal Perforasyon ve Fistül: Bağırsak perforasyonu ve fistül oluşumu nadir de olsa ciddi komplikasyonlardandır.
10. TSH Baskılanmasında Bozulma: Tiroid-stimülan hormon seviyeleri etkilenebilir.
11. Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu (RPLS): Baş ağrısı, görme bozuklukları, bilinç değişikliği ve nöbetlerle kendini gösterebilir.