T-DM1 ve Radyocerrahi Sonrası Geç Radyasyon Nekrozu: Olgu Serisi
HER2 pozitif meme kanserinde dört olgu
Beyin metastazı nedeniyle radyocerrahi (SRS) yapılan ve ardından trastuzumab emtansin (T-DM1, Kadcyla) alan HER2 pozitif meme kanserli hastalarda, tedavi edilen bölgede yıllar sonra büyüyen kistik ve kanamalı lezyonlar gelişebilir. Ekibimizden radyasyon onkologları Dr. Menekşe Turna Türker ve Dr. Hale Başak Çağlar'ın dört olguluk serisi, bu geç ve tipik olmayan radyasyon nekrozu tablosunu tanımlıyor.
- Bulgu: SRS sonrası T-DM1 alan dört HER2 pozitif hastada, eski tedavi bölgesinde zamanla büyüyen kistik-kanamalı lezyonlar gelişti; incelemeler bunun tümör nüksü değil radyasyon nekrozu olduğunu gösterdi.
- Zamanlama: Nekroz, SRS'den 45 ay ile 10 yıl sonra ve T-DM1 başladıktan sonra belirginleşti; tipik radyasyon nekrozu ise genellikle ilk yıl içinde görülür.
- Seyir: Üç hasta belirtisiz ya da hafif baş ağrılıydı ve izlendi; konuşma güçlüğü gelişen bir hastada cerrahi yapıldı, canlı tümör hücresi bulunmadı.
- Pratik anlamı: SRS ve T-DM1 almış hastalarda uzun süreli MR takibi gerekir; büyüyen kistik lezyon her zaman nüks anlamına gelmez.
Bu konu neden önemli?
HER2 pozitif ve üçlü negatif meme kanserinde beyin metastazı riski diğer alt tiplere göre belirgin olarak yüksektir; yaşam boyu riskin %40-50'ye ulaşabildiği bildiriliyor. Beyin metastazlarının tedavisinde radyocerrahi, yüksek lokal kontrol oranı ve tüm beyin radyoterapisine göre daha iyi korunan bilişsel işlevler nedeniyle ilk seçenek hâline geldi. Konunun genel çerçevesini meme kanserinde beyin metastazı yazımızda anlattık.
Yeni sistemik tedavilerle HER2 pozitif hastalar artık yıllarca yaşayabiliyor. Bu iyi haber, tedavilerin geç yan etkilerini de görünür kılıyor. Radyocerrahinin yeni nesil ilaçlarla birlikte kullanımına ilişkin bilgi ise sınırlı. Bu nedenle radyocerrahi sonrası T-DM1 alan hastalarda yıllar sonra ortaya çıkabilecek değişiklikleri tanımak, gereksiz tedavi değişikliklerini ve yanlış "nüks" tanılarını önlemek açısından önemli.
Radyasyon nekrozu nedir?
Radyasyon nekrozu, yüksek doz ışın verilen beyin dokusunda aylar ya da yıllar sonra gelişen doku hasarıdır. MR'da tümör nüksüne benzeyebilir; kontrast tutan, büyüyen ve çevresinde ödem olan bir lezyon olarak görülür. Belirti vermeyebilir ya da baş ağrısı, konuşma güçlüğü ve güçsüzlük gibi bulgulara yol açabilir.
Radyocerrahi sonrası radyasyon nekrozu genellikle ilk yıl içinde ortaya çıkar. Aynı ekibin farklı kanserlerden beyin metastazı olan hastaları kapsayan önceki çalışmasında nekroza kadar geçen ortanca süre 12,7 ay (4,8-39,6 ay) bulunmuştu.
Bu olgu serisinde neler görüldü?
Çalışma, Frontiers in Oncology dergisinde 1 Ekim 2024'te yayımlandı. Olgular, yazarların o dönemde görev yaptığı Anadolu Sağlık Merkezi Radyasyon Onkolojisi Bölümü'nde tedavi ve takip edilen dört HER2 pozitif metastatik meme kanseri hastasından oluşuyor.
| Hasta | Tedavi | Gelişen tablo ve seyir |
|---|---|---|
| 1 · 41 yaş, hormon pozitif | 2013'te SRS (tek seans 18 Gy); 2019'da yeni lezyona SRS; Ağustos 2020'de T-DM1 | Ocak 2023'te konuşma güçlüğü; sol parietotemporal bölgede 58x62 mm, büyüyen kistik lezyon. Endoskopik kist fenestrasyonu ve biyopsi: canlı tümör yok, yalnızca nekroz. |
| 2 · 29 yaş, hormon negatif | 2018'de tüm beyin radyoterapisi; 2019'da SRS (3 seansta 27 Gy); Ocak 2020'de T-DM1 | T-DM1'in 3. ayında baş ağrısı, lezyonda büyüme ve ödem; perfüzyon MR nekroz lehine. Tedavisiz izlendi, baş ağrısı geçti; 2023'te 45x44 mm kistik kitle stabil. |
| 3 · 55 yaş, hormon negatif | 2016 ve 2017'de SRS (3 seansta 24 ve 29 Gy); ardından T-DM1 | Aralık 2019'da eski tedavi bölgesinde belirtisiz kistik lezyon; perfüzyon MR'da azalmış kanlanma. Kasım 2022'de 42x40 mm, stabil. T-DM1'in 69. kürü tamamlandı. |
| 4 · 40 yaş, hormon negatif | 2019'da ameliyat ve boşluğa SRS (3 seansta 27 Gy); yeni lezyonlara SRS (5 seansta 30 Gy) ve T-DM1 | Mart 2023'te halka tarzı kontrast tutan kistik lezyon; perfüzyon MR'da artmış kanlanma yok. Belirtisiz, izlemde stabil; T-DM1 sürüyor. |
Şekil 1 · Dört olguda ortak seyir
Radyocerrahiden geç radyasyon nekrozuna uzanan süreç.
Bu nekrozu tipik olandan ayıran ne?
| Özellik | Tipik radyasyon nekrozu | Bu seride görülen tablo |
|---|---|---|
| Zamanlama | Çoğunlukla SRS sonrası ilk yıl | SRS'den 45 ay ile 10 yıl sonra, T-DM1 başladıktan sonra |
| Görünüm | Nekrotik odaklar, kontrast tutulumu, çevrede ödem | Zamanla büyüyen kistik ve kanamalı kitle |
| Bası etkisi | Ödemle birlikte olabilir | Boyutuna göre beklenen bası etkisi yok |
| Ek MR bulgusu | — | SWI ve T2'de kenarda hemosiderin (eski kanama) izi |
| Belirtiler | Değişken | Çoğunlukla belirtisiz ya da hafif |
Yazarlar, ekibin daha önceki geniş beyin metastazı serisinde bu tür büyük kistik nekroz görülmediğini, üçlü negatif meme kanserinde yaptıkları çok merkezli çalışmada da güncel sistemik tedavilerle radyocerrahi birlikteliğinin nekroz riskini artırmadığını hatırlatıyor. Bu farklılık, tablonun T-DM1'e özgü bir etkileşimle ilişkili olabileceğini düşündürüyor.
T-DM1 radyasyon nekrozu riskini artırıyor mu?
T-DM1, HER2'yi hedefleyen trastuzumaba DM1 adlı bir hücre zehirinin bağlanmasıyla üretilmiş bir antikor-ilaç konjugatıdır. Sağlam kan-beyin bariyerini sınırlı ölçüde geçer; bariyerin bozulduğu metastaz ve ışınlanmış alanlarda ise beyne ulaşabilir. Literatürdeki veriler şöyle:
- Stumpf ve arkadaşları (2019): 45 hastalık seride klinik olarak anlamlı radyasyon nekrozu T-DM1 alanlarda %39,1, almayanlarda %4,5 oranında görüldü. Aynı çalışmada T-DM1'in ışınlamayla artan aquaporin-4 adlı su kanalını daha da artırarak beyin destek hücrelerinde (astrositlerde) şişmeye yol açtığı gösterildi.
- Id Said ve arkadaşları (2022): 67 HER2 pozitif hastada T-DM1, radyasyon nekrozu riskini 2,5 kat artırdı; yüksek radyasyon dozu da bağımsız bir risk etkeniydi. Nekrozların %71'i belirti veriyordu.
- Mills ve arkadaşları (2021): Ortanca 13 aylık izlemde artmış nekroz riski görülmedi; ancak bu süre, serideki geç nekrozları yakalamak için kısa kalabilir.
- Meta-analiz (2026): Beyne stereotaktik radyoterapi yapılan hastalarda ağır yan etki oranı T-DM1 ile %13, trastuzumab derukstekan (T-DXd) ile %6, sacituzumab govitekan ile %1 bulundu.
Mitsuya ve arkadaşları da 2016'da benzer iki hastada, T-DM1 başladıktan sonra yıllar içinde büyüyen nekroz ve kanama bildirmişti. Olası nedenler arasında yeni damar oluşumuna bağlı küçük kanamalar, T-DM1'in yol açtığı damar genişlemeleri (telanjiektazi) ve trombosit düşüklüğü sayılıyor. Antikor-ilaç konjugatları ile radyoterapinin güvenliğini meta-analiz yazımızda ayrıntılı ele aldık.
SRS ve T-DM1 alan hastalar nasıl takip edilmeli?
Şekil 2 · Eski tedavi bölgesinde büyüyen lezyon: izlem yaklaşımı
Olgu serisindeki uygulamalardan türetilmiştir.
- Uzun süreli takip: Nekroz bu seride SRS'den yıllar sonra ortaya çıktı; kısa takip süreli çalışmalar riski olduğundan düşük gösterebilir.
- Nüks ile karıştırmayın: Büyüyen kistik lezyonda perfüzyon MR ve SWI ayırıcı tanıya yardımcı olur; bu tablo tek başına T-DM1'i bırakmayı gerektirmeyebilir.
- Doz planlaması: Nekroz riski yüksek hastalarda doz ayarlaması ve birkaç seansa bölünmüş (fraksiyone) radyocerrahi düşünülebilir.
- Ekip çalışması: Tedavi sırası ve ilaç seçimi tıbbi onkoloji, radyasyon onkolojisi, beyin cerrahisi ve radyoloji ile birlikte planlanmalı.
Beyin metastazı olan HER2 pozitif hastalarda ASCO kılavuzu, HER2CLIMB ve DESTINY çalışmalarına dayanarak tukatinib, kapesitabin ve trastuzumab kombinasyonunu ve T-DXd'yi öne çıkarıyor. Bu ilaçları beyin metastazında antikor-ilaç konjugatları ve Enhertu yazılarımızda anlattık.
- Bu çalışma: Turna M, Çağlar HB. Frontiers in Oncology, 2024. Literatürde T-DM1 sonrası geç ve kistik radyasyon nekrozunu tanımlayan sınırlı sayıdaki yayından biri.
- Önceki çalışmalar: Ekibin farklı kanserlerden beyin metastazında radyocerrahi sonuçları (J Radiother Pract, 2023) ve üçlü negatif meme kanserinde çok merkezli radyocerrahi analizi (The Breast, 2024).
- Sıradaki adım: Yazarlar, bu gözlemi daha büyük HER2 pozitif hasta gruplarında sınamak için çok merkezli bir çalışma tasarladı.
Sık sorulan sorular
- T-DM1 (Kadcyla) alırken beyne radyocerrahi yapılabilir mi?
- Yapılabilir, ancak bazı çalışmalarda T-DM1 ile radyasyon nekrozu riskinin arttığı gösterildi. Doz ve seans planı, ilacın zamanlaması ve uzun süreli MR takibi onkoloji ve radyasyon onkolojisi ekiplerince birlikte planlanmalıdır.
- Radyasyon nekrozu kanserin geri gelmesi mi demektir?
- Hayır. Radyasyon nekrozu, ışınlanan dokuda gelişen bir hasardır ve tümör içermez. MR'da nüksü taklit edebildiği için perfüzyon MR gibi ileri görüntüleme yöntemleri ve gerektiğinde biyopsiyle ayırt edilir.
- Radyasyon nekrozu her zaman tedavi gerektirir mi?
- Hayır. Bu serideki dört hastadan üçü belirtisiz ya da hafif yakınmalıydı ve yalnızca izlendi. Belirgin nörolojik bozulma olan hastada ise cerrahi uygulandı.
Sözlük
- Stereotaktik radyocerrahi (SRS)
- Tümöre bir ya da birkaç seansta, çevre dokuyu koruyarak çok yüksek doz ışın verilmesi.
- T-DM1 (trastuzumab emtansin)
- HER2'ye bağlanan trastuzumaba DM1 adlı hücre zehirinin eklendiği antikor-ilaç konjugatı.
- Perfüzyon MR
- Dokunun kanlanmasını ölçen MR tekniği; tümörde kanlanma genellikle artmış, nekrozda azalmıştır.
- SWI
- Eski kanamaların bıraktığı demir birikintilerini (hemosiderin) gösteren MR sekansı.
DROZDOGAN Akademi Yorumu
Hastalar uzun yaşadıkça, tedavilerin geç etkilerini tanımak da tedavinin kendisi kadar önemli hâle geliyor.
⚡ Neden önemli
Yıllar sonra büyüyen bir lezyonu nüks sanmak, gereksiz tedavi değişikliklerine ve etkili bir ilacın bırakılmasına yol açabilir.
✅ Güçlü yönler
Uzun takip süresi, ortak ve tekrarlayan bir görüntüleme deseni ve bir hastada patolojik doğrulama.
⚠️ Sınırlamalar
Dört hastalık bir olgu serisi; neden-sonuç ilişkisi ve sıklık hakkında kesin bir şey söylemez. Hastalardan biri daha önce tüm beyin radyoterapisi de almıştı.
🩺 Pratikte ne yapmalı
- SRS ve T-DM1 alan hastada beyin MR takibini yıllarca sürdürün.
- Büyüyen kistik lezyonda perfüzyon MR ve SWI isteyin.
- Kararı multidisipliner konseyde verin.
❓ Açık sorular
Riskin T-DXd gibi yeni antikor-ilaç konjugatlarında da geç dönemde ortaya çıkıp çıkmadığı ve SRS ile ilaç arasındaki ideal zaman aralığı bilinmiyor.
Kısa hükmümüz: SRS sonrası T-DM1 alan hastada eski bölgede büyüyen kistik-kanamalı lezyon, aksi kanıtlanana kadar geç radyasyon nekrozu açısından da değerlendirilmeli.
- Bu yazı Ekim 2026'da hazırlanmıştır. Olgu bilgileri özgün makalenin metninden ve şekil açıklamalarından alınmıştır. Literatür verileri Stumpf ve ark. ile Id Said ve ark. çalışmalarının özetlerinden ve antikor-ilaç konjugatı ile radyoterapi meta-analizinden aktarılmıştır.
- Makalenin yazarları ekibimizin üyeleridir; bu nedenle yazı bir çıkar ilişkisi taşır. Çalışma herhangi bir ticari destek almamıştır.
- Şemalar ve Akademi yorumu bize aittir; şemalar metindeki doğrulanmış ifadelerden türetilmiştir. Bu yazı kişisel tıbbi tavsiye değildir.
Kaynaklar
- Turna M, Çağlar HB. Delayed neurotoxicity in HER2-positive breast cancer: a case series on combined SRS and T-DM1 treatment. Front Oncol. 2024;14:1448593. doi:10.3389/fonc.2024.1448593
- Stumpf PK ve ark. Combination of trastuzumab emtansine and stereotactic radiosurgery results in high rates of clinically significant radionecrosis and dysregulation of aquaporin-4. Clin Cancer Res. 2019;25:3946-53. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-2851
- Id Said B ve ark. Trastuzumab emtansine increases the risk of stereotactic radiosurgery-induced radionecrosis in HER2+ breast cancer. J Neurooncol. 2022;159:177-83. doi:10.1007/s11060-022-04055-y
- Mills MN ve ark. Trastuzumab emtansine (T-DM1) and stereotactic radiation in the management of HER2+ breast cancer brain metastases. BMC Cancer. 2021;21:223. doi:10.1186/s12885-021-07971-w
- Mitsuya K ve ark. Expansive hematoma in delayed cerebral radiation necrosis in patients treated with T-DM1: a report of two cases. BMC Cancer. 2016;16:391. doi:10.1186/s12885-016-2464-1
- Turna M ve ark. Stereotactic radiosurgery in brain metastasis: treatment outcomes and patterns of failure. J Radiother Pract. 2023;22:e84. doi:10.1017/S1460396922000413
- Turna M ve ark. Comprehensive analysis of stereotactic radiosurgery outcomes in triple-negative breast cancer patients with brain metastases. Breast. 2024;76:103757. doi:10.1016/j.breast.2024.103757
- Visani L, Becherini C, Kubeczko M ve ark. Safety of combining radiation therapy and antibody-drug conjugates in patients with breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol. 2026. doi:10.1016/j.radonc.2026.111800
- Ramakrishna N ve ark. Management of advanced HER2-positive breast cancer and brain metastases: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2022;40:2636-55. doi:10.1200/JCO.22.00520
