Alpelisib (Piqray, Pimreva) FDA Onay Geçmişi
- FDA onaylı: Evet (ilk onay tarihi 24 Mayıs 2019)
- Etken madde adı: alpelisib
- Kutu adı: Piqray (ABD), Pimreva (Türkiye)
- Uygulama şekli: Tablet
- Sınıfı: Sinyal transdüksiyon inhibitörü, PI3K inhibitörü
- Kategori: Hedefe yönelik ajan
- Üretici: Novartis
- Türkiye dağıtımı: Farmanova Sağlık Hiz.
- Onaylı olduğu kanser: Meme kanseri, PIK3CA ile ilişkili aşırı büyüme spektrumu
Alpelisib Etki Mekanizması
- Alpelisib etken maddeli Piqray adlı kanser ilacı, hormon reseptörü (HR) pozitif, HER2-negatif, PIK3CA-mutasyonlu meme kanseri tedavisinde etkili bir kinaz inhibitörüdür.
- p110α izoformuna karşı spesifik aktiviteye sahip fosfatidilinositol-3-kinaz (PI3K) inhibitörü.
- AKT dahil olmak üzere birkaç anahtar sinyal yolunu engeller.
- HR pozitif, PIK3CA-mutasyonlu meme kanserinde alpelisib ve fulvestrant kombinasyonu, tek başına fulvestrant tedavisine kıyasla antitümör aktiviteyi artırır.
PIK3CA Mutasyonu Nedir? Nasıl Test Edilir?
PIK3CA, fosfatidilinositol-3-kinaz-α (PI3Kα) enzimini kodlayan bir gendir. PI3Kα enzimi, hücre büyümesi, çoğalması ve hücre içi sinyal yolakları gibi birçok biyolojik fonksiyonu kontrol eder. PIK3CA mutasyonu, PIK3CA geninin bir mutasyonudur ve bu gende meydana gelen mutasyonlar, bu enzimin aşırı aktif hale gelmesine neden olabilir ve hücrelerin anormal şekilde büyümesine, çoğalmasına ve kanser oluşumuna yol açabilir. Bu nedenle, PIK3CA mutasyonları birçok farklı türde kanser için belirleyici bir faktör olarak görülmektedir. Özellikle meme kanseri, endometrial kanser, rahim ağzı kanseri ve kolorektal kanser gibi türlerde sık görülen bir mutasyondur.
Hormon reseptörü (HR) pozitif meme kanseri olan hastaların yaklaşık %40'ında PIK3CA mutasyonları vardır, bunlar kanserin ilerlemesi ve hormon baskılama tedavisine dirençten sorumlu mekanizmalardan biri olan PI3 kinaz yolunu aktive eder.
PIK3CA mutasyonlarının test edilmesi, genellikle kanserli doku örneklerinin genetik analizi yoluyla yapılır. Bu analiz, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR), veya yeni nesil dizileme (NGS) gibi teknikler kullanarak hücre örneklerindeki PIK3CA geninin DNA'sının taranmasını içerebilir.
Alpelisib için FDA Onay Çizelgesi
-
5 Nisan 2022: PIK3CA Mutasyonu İlişkili Aşırı Büyüme Spektrumu için Alpelisib FDA Onayı Aldı
- 24 Mayıs 2019: FDA, Piqray'i (alpelisib) Meme Kanseri için İlk PI3K İnhibitörü Olarak Onayladı
Alpelisib için Türkiye Ruhsatı
Alpelisib etken maddesi ülkemizde Pimreva kutu adı ile ilk olarak 25.12.2021 tarihinde T.C. Sağlık Bakanlığı ruhsatı almıştır.
Ülkemizde ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:
- "Pimreva hormon reseptörü (HR) pozitif, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) negatif, PIK3CA mutasyonlu ileri evre veya metastatik meme kanseri olan, kontrolsüz diyabeti olmayan, metastatik hastalık için kemoterapi almamış olan, metastatik hastalık için bir basamak endokrin tedavi alan ve sonrasında progresyon gelişen postmenopozal kadın ve erkek hastalarda fulvestrant ile kombinasyon halinde endikedir."
Alpelisib Geri Ödemesi Var mı?
Pimreva, şu an için Sosyal Güvenlik Kurumu (GSK) tarafından geri ödeme kapsamına alınmamıştır.
Şubat 2023 itibarı ile Pimreva fiyatı, 150 mg’lik 56 tablet için 37.326 ₺ olarak gözükmektedir.
Direnç Mekanizması
- MAPK, ER, HER2, AXL, PIM-1 ve FOXO transkripsiyon faktörleri dahil olmak üzere alternatif yolların aktivasyonu.
- Diğer PI3K izoformları aracılığıyla sinyalleşme.
- AKT ve mTOR gibi PI3K yolunda aşağı akış efektörlerinin aktivasyonu.
- PTEN ifadesinin kaybı.
- PI3K ve ER yolları arasındaki epigenomik çapraz haberleşme.
Emilim
Oral biyoyararlanım yaklaşık %25'tir. Doruk plazma ilaç seviyeleri, alımdan 2-4 saat sonra elde edilir ve gıda alımının oral emilim üzerinde etkisi yoktur.
Dağılım
Plazma proteinlerine güçlü bir şekilde bağlanır (%89 oranında). Kararlı durum ilaç seviyelerine yaklaşık 3 günde ulaşılır.
Metabolizma
Metabolizma öncelikle BZG791 metabolitini oluşturmak için kimyasal ve enzimatik hidroliz yoluyla gerçekleşir. Ayrıca CYP3A4 tarafından metabolize edilir, ancak daha az ölçüde. Eliminasyon esas olarak hepatiktir (%81) ve dışkı ile atılır. Renal eliminasyon uygulanan dozun %14'ünü oluşturur. Uygulanan bir dozun yaklaşık %36'sı değişmemiş ana form olarak dışkıyla ve %32'si BZG791 metaboliti olarak elimine edilir. Ana ilacın terminal yarı ömrü 8-9 saattir.
Doz Aralığı
Önerilen doz günde bir kez 300 mg’lık tablettir (2 adet 150 mg).
İlaç etkileşimleri
- Sarı kantaron, fenitoin, karbamazepin, rifampin ve fenobarbital dahil olmak üzere karaciğer mikrozomal CYP3A4 enzimlerini uyaran diğer ilaçlar—Bu ilaçlar alpelisib metabolizmasını/yıkımını artırarak etkili ilaç düzeylerinin düşmesine neden olabilir.
- Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin ve klaritromisin dahil olmak üzere karaciğer mikrozomal CYP3A4 enzimlerini inhibe eden ilaçlar—Bu ilaçlar alpelisib metabolizmasını azaltabilir, bu da ilaç düzeylerinin ve potansiyel olarak yan etkilerin artmasına neden olur.
- Varfarin—Alpelisib karaciğer P450 sistemi tarafından varfarin (Coumadin) metabolizmasını inhibe edebileceğinden, varfarin alan hastalar pıhtılaşma parametrelerindeki (PT ve INR) değişiklikler ve/veya kanama açısından yakından izlenmelidir. Alpelisib tedavisi varlığında warfarin dozunun dikkatli ayarlanması gerekebilir.
Dikkat Edilmesi Gerekenler
- Hafif ila şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A, B ve C) durumunda doz azaltımı gerekli değildir.
- Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği durumunda doz azaltımı gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği durumunda, son dönem böbrek hastalığı veya diyaliz hastalarında çalışılmamıştır.
- Hastayı, şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonlarının belirtileri yönünden izleyin.
- Tedavinin ilk 8 haftası boyunca en az haftada bir, ardından 2 haftada bir ve daha sonra klinik olarak belirtildiği şekilde kan şekeri düzeylerini izleyin. Diabetes mellituslu hastalar tedaviye başlamadan önce kan glukoz düzeylerini kontrol altında tutmalıdır.
- Hastalar ciddi deri reaksiyonlarının belirtileri konusunda eğitilmelidir. Önceden Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme veya toksik epidermal nekroliz öyküsü olan hastalar alpelisib ile tedavi edilmemelidir.
- Hastalara ishal önleyici ilaçlar reçete edilmeli, oral sıvı alımını artırmalı ve tedavi sırasında ishal olursa doktorlarına haber vermelidir.
- Hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Emzirmekten kaçınılmalıdır.
Yan Etki 1
Alpelisib ile en sık görülen yan etki, metformin ile kontrol edilebilir gibi gözüken hiperglisemidir (kan şeker yüksekliği). Hiperglisemi yan etkisi, alpelisib alanların %64'ünde bildirlmiştir.
Yan Etki 2
Dispne (solunum sıkıntısı), kızarma, döküntü, ateş veya taşikardi ile aşırı duyarlılık reaksiyonları. Anafilaksi ve anafilaktik şok gözlemlenmiştir.
Yan Etki 3
Makülopapüler deri döküntüsü ve Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme ve toksik epidermal nekroliz gibi daha ciddi reaksiyonlar.
Yan Etki 4
Öksürük, dispne, pulmoner infiltratlar ve hipoksi ile enfeksiyöz olmayan pnömonit (akciğer iltihabı).
Yan Etki 5
İshal, mide bulantısı/kusma ve mukozit (ağız yarası).
Yan Etki 6
Yorgunluk, asteni ve anoreksiya.
Yan Etki 7
Makülopapüler döküntü, kaşıntı ve eksfolyatif döküntü dahil deri reaksiyonları.
Chu, Edward; DeVita Jr., Vincent T.. Physicians' Cancer Chemotherapy Drug Manual 2022 (p. 71). Jones & Bartlett Learning. Kindle Edition.