Anakinra nedir? Covid-19 tedavisinde etkili mi?

Ciddi Covid-19'a sahip 600 hastanın katıldığı kapsamlı bir klinik çalışmadan elde edilen verilere göre, solunum yetmezliği riski yüksek olan hastalar, anakinra etken maddeli Kineret ile tedaviden sonra plaseboya kıyasla önemli derecede iyileşme göstermiştir.

Anakinra nedir?

Anakinra, NOMID'li (neonatal-onset multisystem inflammatory disease= yenidoğan başlangıçlı multisistem inflamatuar hastalığı) çocukların ve yetişkinlerin tedavisi ve orta ila şiddetli aktif romatoid artritte (RA) belirti ve şikayetlerde azalma ve yapısal hasarın ilerlemesini yavaşlatması için FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) onayı almış bir rekombinant protein ilacıdır. İlk FDA onayını NOMID için 2013’te almıştır. Anakinra, çok çeşitli doku ve organlarda ifade edilen interlökin-1 (IL-1) reseptörüne bağlanarak, IL-1'in biyolojik aktivitesini bloke eder. IL-1, hem yetişkinlerde hem de çocuklarda inflamasyonun önemli bir aracısı ve otoinflamatuar hastalıkların itici gücüdür.

Covid-19 tedavisinde anakinra

IL-1 aktivitesini bloke eden ilaçlar, ciddi Covid-19 tedavisinde yoğun bir şekilde denenmektedir. Anakinra, daha küçük çaplı faz 2 insan klinik çalışmasında ciddi solunum yetmezliğine (SRAS) ilerleme riskinde %70’lik bir azalma göstermişti.

Daha önce 24 Haziran 2021’de bir başka inflamasyon tetikleyicisi olan interlökin 6’nın (IL-6) etkisini baskılayan tocilizumab etken maddeli Actemra adlı ilaç, hastanede yatan, kortikosteroid alan ve non-invaziv veya invaziv mekanik ventilasyon veya ekstrakorporeal membran oksijenasyonu (ECMO) ile ek oksijene ihtiyaç duyan yetişkin ve pediatrik (2 yaş ve üzeri) COVID-19 hastalarının tedavisi için FDA’dan “acil kullanım izni” almıştı.

Ülkemizde hem tocilizumab etken maddeli Actemra hem de anakinra etken maddeli Kineret, ciddi Covid-19 tedavisi için T.C. Sağlık Bakanlığı’na Endikasyon Dışı Başvuru ile kullanılabilmektedir. Bu başvuruyu, hastanede yatan ve durumu ciddi olan Covid-19 hastasını takip eden uzman doktorlar yapabilmektedir.

Daha önceki araştırmalar, kanda çözünür ürokinaz plazminojen aktivatör reseptörü (suPAR) seviyelerinin, şiddetli Covid-19 hastalığına ve solunum yetmezliğine ilerleme riskinin arttığına işaret edebilen bir biyobelirteç olabileceğini göstermektedir.

Önceki bilimsel çalışmalarla desteklenen SAVE-MORE çalışması, orta veya şiddetli Covid-19’a sahip hastanede yatan hastalarda anakinra tedavisinin erken başlatılmasının etkinliğini ve güvenliğini değerlendiren önemli, doğrulayıcı, çift kör ve randomize kontrollü bir faz 3 klinik araştırmadır.

Çalışmanın detayları

3 Eylül 21’de Nature Medicine’de yayımlanan SAVE-MORE çalışmasında araştırmacılar, Yunanistan ve İtalya’daki 37 merkezde hastaneye kaldırılan ve en az 6 ng/mL plazma suPAR seviyelerine bağlı olarak solunum yetmezliğine ilerleme riski taşıyan, Covid-19’a sahip 594 yetişkin hasta belirlediler.

Başlıca amaç, erken anakinra tedavisinin, tedaviye başladıktan 28 gün sonra 11 puanlık Dünya Sağlık Örgütü Klinik İlerleme Ölçeği’ne (DSÖ-KİÖ) göre şiddetli hastalık riski taşıyan Covid-19 hatalarının klinik durumu üzerindeki etkisini değerlendirmekti. Tüm hastalara fiziksel belirtiler, pulse oksimetrinin (kanda oksijen oranı) düzenli olarak izlenmesi ve antikoagülasyondan (kan sulandırıcı) oluşan standart tedavi uygulandı. DSÖ tanımına göre şiddetli hastalığa sahip hastalara ayrıca 10 gün boyunca günde kortizon (deksametazon) damar yoluyla verildi. Toplam 405 hasta anakinra ve 189’u plasebo alacak şekilde randomize edildi. Çalışmaya katılanların yaklaşık %92’sinde DSÖ’nün Covid-19 sınıflandırmasına göre şiddetli pnömoni (zatürre) vardı. Hastaların yaş ortalaması 62 ve %58’i erkekti. Ayrıca ortalama vücut kitle indeksi de 29,5 kg/m2’idi.

Çalışmanın sonuçları

28 günde, anakinra ile tedavi edilen hastaların 204’ü (%50,4), plasebo ile tedavi edilen hastaların 50’sine (%26,5) kıyasla saptanabilir viral RNA olmadan tamam iyileşti. Ek olarak, plasebo grubundaki hastalarla (13 hasta, %6,9) karşılaştırıldığında anakinra grubunda 28 gün içinde önemli ölçüde daha az hasta (13 hasta, %3,2) hayatını kaybetti.

Başlangıçta 28 güne kadar DSÖ-KİÖ puanlarındaki medyan (ortanca) düşüşü, anakinra grubunda 4 ve plasebo grubunda 3 puandı. Bu, istatiksel olarak anlamlı bir farktır.

Anakinra alanlarda laboratuvar takip verileri şunları göstermiştir;

• 7. günde mutlak lenfosit sayısında önemli bir artış
• 4. ve 7. günlerde dolaşımdaki IL-6 seviyelerinde önemli bir düşüş
• 7. günde plazma C-reaktif protein (CPR) seviyelerinde önemli bir düşüş

Anakinra ile %16’sında ve plasebo ile %21,7’sinde tedaviyle ortaya çıkan ciddi yan etkiler bildirilmiştir; en yaygını yan etki enfeksiyondu (anakinra ile %8,4 ve plasebo ile %15,9).

Tedaviyle ortaya çıkan sonraki en yaygın ciddi yan etkiler;

• Ventilatöre bağlı pnömoni
• Septik şok ve çoklu organ disfonksiyonu
• Kan dolaşımı enfeksiyonları
• Pulmoner emboli

Tedaviyle ortaya çıkan en yaygın yan etkiler ise;

• Karaciğer fonksiyon testleri ve hiperglisemi de (anakinra ve plasebo gruplarında benzer) artış
• Ciddi olmayan anemi (anakinra grubunda daha düşük) artış

Araştırmacılar, anakinranın etkinliğinin sadece kritik Covid-19 hastalığına sahip hastalarda denenmesi ve tüm hastane ortamlarında suPAR testinin olmaması da dahil olmak üzere çalışma bulgularının çeşitli faktörlerle sınırlı olduğunu belirtti. Ancak "sonuçlar önceki SAVE açık uçlu faz 2 çalışmasının bulgularını doğrulamakta” olduğunu söylediler. Araştırmacılar şu sonuca vardı: “Sonuçlar, suPAR’ın, oksijen ihtiyacı olmayan veya nazal ya da maske oksijene ihtiyaç duyan tüm Covid-19 hastalarının hastaneye yatışlarında ölçülmesi gerektiği ve eğer suPAR seviyeleri 6 ng/mL veya daha yüksekse, anakinra tedavisinin uygun bir tedavi olabileceğini göstermiştir.”

Sitokin fırtınası sendromu, tedavi zorluğu olarak kalmakta

Alabama Üniversitesi'nden Randy Cron ve Winn Chatham ve Philadelphia Temple Üniversitesi'nden Roberto Caricchio’nun birlikte yazdığı bir editoryal makalede şöyle belirttiler: “Covid-19'dan ölen birçok kişi, Sitokin Fırtına Sendromu (SFS) ve buna bağlı Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu ile hiperinflamasyondan muzdariptir. SAVE-MORE çalışmasının sonuçlarının, hastanede yatan Covid-19 pnömonisi olan hastaların tedavisinde plaseboya kıyasla kayda değer faydalar göstermeyen canakinumabın (Ilaris) yakın tarihli bir başka randomize çalışmasıyla çelişmektedir.”

"Bu çalışmalar arasında bazı önemli farklılıklar var, bunlardan biri anakinranın hem IL-1 Alfa hem de IL-1 Beta sinyalini bloke etmesi, canakinumabın ise yalnızca IL-1 Beta'yı bağlamasıdır. SARS-CoV-2 ile enfekte olmuş endotel, canakinumab tarafından hedeflenmeyen özellikle önemli bir IL-1 alfa kaynağı olabilir."

Editörler, ek çalışmaların Covid-19 hastalarını tedavi etmek için IL-6 inhibisyonunu incelediğini, ancak verilerin tutarsız olduğunu söyledi.

Bu pandemiden açıkça ortaya çıkan bir şey, COVID-19 ile ilişkili sitokin fırtına sendromu (SFS), örneğin yalnızca az miktarda yüksek IL-6, CRP ve ferritin seviyeleri ile nispeten benzersiz olmasıdır. Ancak, SAVE-MORE çalışması, anakinra gibi daha hedefli yaklaşımların "antisitokin tedavisinin daha erken başlatılmasına izin verebileceğinia ve şiddetli Covid-19 pnömonisi vakaları için anakinra ile IL-1 blokajının kullanımını destekleyebileceğini öne sürmektedir.

Şiddetli hastalık için beklenen riskler

Michigan Üniversitesi Frankel Kardiyovasküler Merkez Kliniğinden Salim Hayek şunları söyledi:

"Covid-19 hastalarının yönetimindeki en büyük zorluklardan biri, anti-inflamatuar tedavi ile erken müdahaleyi garanti edecek şiddetli hastalık riski taşıyan hastaları belirlemektir. Biz ve diğerleri, çözünür ürokinaz plazminojen aktivatör reseptörü (suPAR) seviyelerinin, inflamasyonun biyobelirteçleri arasında şiddetli hastalığın en güçlü belirleyicisi olduğunu bulduk. Bu çalışmada, yüksek suPAR seviyelerine sahip hastalara, plasebo ile karşılaştırıldığında anakinradan fayda sağlanmıştır. Bu çalışma, inflamasyonu hedefleyen terapilerden fayda sağlayacak yüksek riskli hastaları belirlemek için suPAR düzeylerinin nasıl kullanılabileceğinin harika bir örneğidir. Bulgular, en yüksek derecede inflamasyona sahip hastaların, anakinra veya diğer interlökin antagonistlerini kullanarak hiperinflamatuar kaskadını hedeflemekten en iyi şekilde yararlanacağı hipotezi ile uyumludur. suPAR düzeylerinin yüksek riskli hastalığın en iyi belirleyicileri olduğu göz önüne alındığında, yüksek düzeylere sahip hastaların inflamasyonu hedeflemekten fayda sağladığını görmek şaşırtıcı değildir."

Hayek, şu anda doktorların çıkarması gereken mesaj, anakinranın yüksek suPAR seviyelerine sahip COVID-19 hastalarında sonuçları etkili bir şekilde iyileştirdiğidir dedi.

"suPAR, tedavi noktasında kolayca ölçülebilir. Bu nedenle, anakinradan fayda görecek hastaları belirlemek için suPAR'ı kullanan hedefli bir strateji uygulanabilir görünmektedir. Ancak, anakinranın daha düşük suPAR düzeyleri (<6 ng/mL) olan hastalarda etkili olup olmadığı belirsizdir ve bu çalışma tarafından yanıtlanmamıştır. Bu tespiti yapmak için diğer deneylerin sonuçlarını sabırsızlıkla bekliyoruz. suPAR seviyelerinin ayrıca Covid-19 için diğer tedavilerin kullanımına rehberlik edip edemeyeceği araştırılmalıdır ve altta yatan inflamatuar duruma göre Covid-19 tedavisinin kişiselleştirilmesini geliştirebilir.”