Uterus leyomiosarkoması – uşaqlığın ən çox müşahidə edilən sarkomasının əlamətləri və müalicəsi

Uterus leyomiosarkoması nədir?

Leyomiosarkoma (LMS) sarkoma adlandırılan yumşaq (birləşdirici) toxuma xərçənglərinin % 5-10-unu təşkil edən nadir xərçənglərdən biridir. Tədqiqatlar leyomiosarkomaların saya əzələ hüceyrələrindən qaynaqlandığını göstərir.

Digər adı Uterus cismi leyomiosarkoması olan bu xəstəlik qadınlarda uterus (uşaqlıq) sarkomasının ən çox müşahidə edilən alt növüdür. Miometrium adlandırılan uşaqlığın əzələ qatından qaynaqlandığı məlumdur.

Uterus leyomiosarkoması adətən menopauzaya girmiş qadınlara təsir göstərir (50 yaş və yuxarı). Süd vəzi xərçənginin müalicəsi üçün tamoksifen alan qadınlarda uterus leyomiosarkoması riskində mülayim artım var. Bu xərçəngin səbəbi genetik amillər və xromosom pozğunluqları ilə əlaqəlidir.

Uterus leyomiosarkomasının əlamətləri

Qeyri-adi vaginal qanaxmalar, vaginal axıntı və qasıq nahiyəsində təzyiq hissi bu xərçəngin əlamətləri ola bilər. Səbəb olacağı problemlər xərçəngin mərhələsindən və istifadə edilən müalicə üsulundan asılıdır. İrəliləmiş mərhələli şişlərin ağciyərlərə metastaz verdiyi müşahidə edilib.

Müalicəsi əsasən cərrahiyyədir; xəstəliyin nəticələrini yaxşılaşdırmaq üçün radioterapiya və kimyaterapiya da əlavə edilə bilər. Uterus leyomiosarkomasının proqnozu (xəstəliyin gedişi) əksər hallarda xərçəngin mərhələsindən və digər amillərdən asılıdır.

Uterus leyomiosarkomasının müxtəlif morfoloji variantları (alt tipləri) var:

• Spindle (iyşəkilli) hüceyrəli leyomiosarkoma
• Epiteloid leyomiosarkoma
• Miksoid leyomiosarkoma

Uterus leyomiosarkoması kimlərdə müşahidə edilməyə meyillidir?

• Leyomiosarkoma uşaqlıqda ən çox rast gəlinən sarkoma növüdür. Bütün uşaqlıq xərçənglərinin % 1-2-sini təşkil edir.
• Bununla belə, uterus leyomiosarkoması nadir xərçəng formasıdır; hər milyon qadından yalnız 3-4-də müşahidə edilir.
• Tipik olaraq 40-60 yaş arası qadınlar uterus leyomiosarkomasına daha həssasdır. Əksər hallar 50 yaşdan yuxarı qadınlardır.
• Məlum coğrafi meyli yoxdur və bu xərçəng növü bütün irqlər və etnik qruplar arasında dünyada mövcuddur.

Uterus leyomiosarkoması üçün risk amilləri hansılardır?

Uterus leyomiosarkomaları üçün dəqiq müəyyənləşdirilmiş risk amili olmasa da, bir neçə aparıcı nəzəriyyə var:

• Süd vəzi xərçənginin müalicəsi üçün tamoksifen adlı hormon dərmanının istifadəsi.
• Bəzi irsi genetik xüsusiyyətlərin riski artırdığı düşünülür, lakin bu mövzuda aydınlıq yoxdur.
• Pelvik (qarnın aşağı hissəsi) nahiyəyə şüa müalicəsinin LMS riskini artırdığı düşünülür.
• RB (retinoblastoma) geninin anormal nüsxəsi ilə doğulan şəxsin riski arta bilər. Göz xərçənginin bir növü olan retinoblastoma da bu genin anormal nüsxəsindən qaynaqlana bilər.
• Epstein-Barr virusu ilə yoluxmuş, immun sistemi basdırılmış xəstələr LMS-ə meyilli görünür. Bunun səbəbi aydın deyil, lakin virus infeksiyası ilə çoxsaylı və sinxron leyomiosarkomaların yaranması arasında dəqiq əlaqə olduğu görünür.

Risk amilinə malik olmağın mütləq həmin risklə əlaqəli xəstəliyə tutulmaq demək olmadığını qeyd etmək vacibdir. Risk amili belə amili olmayan şəxslə müqayisədə həmin xəstəliyə tutulma ehtimalını artırır. Bəzi risk amilləri digərlərindən daha vacibdir.

Bundan əlavə, risk amilinin olmaması şəxsin həmin xəstəliyə tutulmayacağı demək deyil. Risk amillərinin təsirini həkiminizlə birlikdə qiymətləndirmək həmişə vacibdir.

Uterus leyomiosarkomasının səbəbləri hansılardır? (Etiologiyası)

Saya əzələ xərçəngi olan uterus leyomiosarkoması olduqca nadir müşahidə edildiyindən dəqiq səbəbi aydın müəyyənləşdirilməyib. Saya əzələlər iradi idarə edilməyən əzələlərdir. Bədənin demək olar ki, hər yerində saya əzələ olduğundan hər kəs LMS-ə həssasdır.

• Ümumiyyətlə, leyomiosarkomalar kimi saya əzələ şişlərinin genomik qeyri-sabitliyə (genetik qeyri-sabitlik) malik olduğu məlumdur. Şişlərdə xromosom pozğunluqları (xromosom hissələrinin itirilməsi və ya qazanılması) da aşkarlanıb.
• Proto-onkogen c-MYC-nin həddindən artıq ekspressiyası şişlərin % 50-sində qeydə alınır; retinoblastoma geni ilə əlaqəli uyğunsuzluqlar şişlərin % 90-ında müşahidə edilir
• Bəzi tədqiqatlar şişlərdə şişin supressiyasına səbəb olan p-16 xromosom silinməsini aşkara çıxarıb.
• Uterus leyomiosarkomasının genetik anomaliyalar səbəbindən öz-özünə (spontan) yarandığı düşünülür. Uşaqlıq miomalarından (leyomioma) fərqli olaraq ailə tarixçəsi ilə əlaqəsi müəyyənləşdirilməyib.
• Bundan əlavə, uşaqlıq miomalarının leyomiosarkomalara bədxassəli çevrilməsi ehtimalı araşdırılır. Hazırda bu bədxassəli çevrilmələrin baş verə biləcəyi qəti sübut edilməyib.

Uterus leyomiosarkomasının əlamətləri hansılardır?

• Əksər LMS uşaqlıqda tək şiş olaraq olur, lakin xoşxassəli uşaqlıq miomaları ilə birlikdə də müşahidə edilə bilər. Uşaqlıq miomaları ilə birlikdə olduqda xərçəng çox böyük ölçülərə qədər böyüyə bilər.
• Uterus LMS-nin bir çox əlamət və tapıntısı miomalara bənzəyir.
• Əksər şişlər diaqnoz zamanı təxminən 10 cm-dir; ölçüsü 5 cm-dən az olan şişlərin tapılması nadirdir (yalnız 4 halın 1-ində şiş diaqnoz zamanı 5 cm-dən kiçikdir).
• Şişlər qeyri-müntəzəm müəyyənləşmiş sərhədləri olan yumşaq və möhkəm kütlə kimi görünür.

Şişlər yerləşdiyi yerə görə təsnif edilə bilər

• İntramural şişlər uşaqlıq divarlarında yerləşir; şişlərin % 65-i.
• Submukozal şişlər selikli qişa qatlarının altındakı nazik toxumalarda yerləşir; şişlərin % 20-si.
• Subserozal şişlər birləşdirici toxumalarda yerləşir; şişlərin % 10-u serozada müşahidə edilir
• Ümumiyyətlə, qalan leyomiosarkomaların % 5-i uşaqlıq boynunda müşahidə edilir.

Submukozal və subserozal nahiyədəki şişlər adətən polipə bənzəyir və ya kisəbənzər quruluşda asılı durur (ayaqcıqlı şişlər kimi tanınır)

Uterus leyomiosarkomasının əlamətləri və səbəb olduğu şikayətlər (simptomlar)

• Hallara baxıldıqda % 50-sində vaginal qanaxma və pelvik nahiyədə hiss edilə bilən kütlə mövcuddur
• Hallara baxıldıqda təxminən % 25-ində çanaqda (qarnın aşağı hissəsində) ağrı müşahidə edilir
• Pelvik nahiyədə qeyri-adi dolğunluq hissi: Bəzi hallarda uşaqlıqdan kənara çıxan şişmiş kütlə olur; şiş kütləsinin % 50-si uşaqlıqdan kənara çıxa bilər
• Vaginal axıntı
• Qarnın aşağı hissəsində böyümə və qarın ağrısı
• Şişin təzyiqi səbəbindən tez-tez sidiyə getmək
• Bel ağrısı
• Cinsi əlaqə zamanı ağrı
• Böyük şişlərdə qanaxmalar yarana bilər
• Şişlərdəki qanaxma toxuma ölümünə (infarkt) səbəb ola bilər

Leyomiosarkomanı uşaqlıqdakı digər yumşaq toxuma sarkomalarından ayırmaq üçün istifadə edilə biləcək xüsusi klinik xüsusiyyət olmadığını nəzərə almaq vacibdir. Uterus leyomiosarkomasının olub-olmadığını müəyyən etmək üçün adətən biopsiya lazımdır.

Uterus leyomiosarkoması necə diaqnostika edilir?

İlkin müayinə aşağıdakılardan ibarətdir:

• Tam fiziki müayinə
• Tibbi (və ailə) tarixçənin qiymətləndirilməsi
• Uşaqlığın transvaginal ultrasəsi uşaqlığın miometriumuna (əzələ qatına) təsir edən şişin mövcudluğunu müəyyən etməklə yanaşı uşaqlığın və ətraf pelvik orqanların görüntüsünü təmin edə bilər.
• MRG müayinələri uşaqlıq şişinin xərçəng xüsusiyyətlərinə malik olub-olmadığı və xərçəngin yayılması barədə məlumat verir.
• Kompüter tomoqrafiyası və pozitron-emissiya tomoqrafiyası (PET-BT) müayinələri uşaqlıq xərçəngi diaqnozunda metastaz yaranıb-yaranmadığını müəyyən etmək üçün istifadə edilə bilər.
• Qanda estrogen/progesteron səviyyələrinin müəyyən edilməsi
• Uşaqlıqdakı kütləni birbaşa görmək və biopsiyaya istiqamət vermək üçün histeroskopiya edilə bilər. Histeroskopiya ucunda işıqlı kamera olan nazik teleskop qurğusu ilə uşaqlığın daxildən görüntülənməsi prosedurudur.
• Histerosalpinqoqrafiya: Adətən sonsuzluğun araşdırılması üçün istifadə edilir. Bu prosedurda uşaqlıq və fallop borularının quruluşu boya və rentgen görüntüləri ilə araşdırılır.
• İynə biopsiyası: Olduqca nadir müşahidə edilən və patoloji diaqnozu çətin olan bu sarkoma növünün diaqnozu üçün daha çox toxuma nümunəsinə ehtiyac var. Bir çox xərçəng növündə işə yarayan və tez-tez istifadə etdiyimiz iynə biopsiyası leyomiosarkomalarda faydalı olmaya bilər, çünki şişin fərqli morfoloji sahələrindən kifayət qədər nümunə götürməyə imkan verməyə bilər.
• Şişin açıq biopsiyası: Açıq cərrahiyyə ilə toxuma biopsiyası aparılır, patoloji müayinə üçün laboratoriyaya göndərilir və biopsiya mikroskop altında araşdırılır. Klinik tapıntılar, toxumalar üzərində xüsusi araşdırmalar (lazım gələrsə) və mikroskop tapıntıları ilə birlikdə patoloq dəqiq diaqnoz qoyur.

Qeyd: Uterus leyomiosarkomasının bir çox xüsusiyyəti xoşxassəli uşaqlıq miomasına bənzəyir. Belə hallarda heç bir hormonal müalicə almayan 45 yaşdan aşağı qadında mioma əlamətləri müşahidə edilərsə, uterus leyomiosarkoması da nəzərə alınmalıdır.

Bir çox klinik vəziyyət oxşar tapıntı və əlamətlərə malik ola bilər. Həkiminiz dəqiq diaqnoza çatmaq və digər klinik vəziyyətləri istisna etmək üçün əlavə testlər apara bilər.

Uterus leyomiosarkoması necə müalicə edilir?

Xərçəng diaqnozu qoyulduqdan sonra ilk edilməli iş şişin yayılma dərəcəsinin qiymətləndirilməsidir. Buna mərhələləndirmə deyilir.

2016-cı ilin iyulunda yenilənmiş Amerika Xərçəng Cəmiyyətinin (AJCC) uşaqlıq xərçəngi mərhələləndirmə protokolu aşağıda göstərilib:

Mərhələ I uşaqlıq xərçəngi: Xərçəng yalnız uşaqlıqda olur. Mərhələ I xərçəngin nə qədər irəliləməsinə bağlı olaraq IA və IB mərhələlərinə ayrılır.

• Mərhələ IA: Xərçəng endometriumdadır və ya miometriumun (uşaqlığın əzələ qatı) yarısından azındadır.
• Mərhələ IB: Xərçəng miometriumun daxilinə doğru yarıdan çox yayılıb.

Mərhələ II uşaqlıq xərçəngi: Xərçəng serviksin (uşaqlıq boynunun) birləşdirici toxumasına yayılıb, lakin uşaqlıqdan kənara yayılmayıb.

Mərhələ III uşaqlıq xərçəngi: Xərçəng uşaqlıq və uşaqlıq boynundan kənara yayılıb, lakin çanaqdan kənara yayılmayıb. Mərhələ III xərçəngin çanağa nə qədər yayılmasına bağlı olaraq IIIA, IIIB və IIIC mərhələlərinə bölünür.

• Mərhələ IIIA: Xərçəng uşaqlığın xarici qatına və/və ya uşaqlığın fallop borularına, yumurtalıqlarına və bağlarına yayılıb.
• Mərhələ IIIB: Xərçəng vaginaya və/və ya parametriuma yayılıb (uşaqlıq ətrafındakı birləşdirici toxuma və yağ).
• Mərhələ IIIC: Xərçəng çanaq və/və ya aorta ətrafındakı limfa düyünlərinə yayılıb (aorta: ürəkdən qan daşıyan bədənin ən böyük arteriyası).

Mərhələ IV uşaqlıq xərçəngi: Xərçəng çanaqdan kənara yayılıb. Mərhələ IV xərçəngin nə qədər yayılmasına bağlı olaraq IVA və IVB mərhələlərinə bölünür.

• Mərhələ IVA: Xərçəng sidik kisəsinə və/və ya bağırsaq divarına metastaz verib.
• Mərhələ IVB: Xərçəng qasıqdakı qarın və/və ya limfa düyünləri daxil olmaqla çanaqdan kənar bədənin digər nahiyələrinə yayılıb.

Ümumiyyətlə, uterus leyomiosarkoması olduqca aqressiv xərçəngdir və müalicəsi çətin ola bilər. Belə xərçənglərin müalicəsi üçün öz sahəsində yüksək ixtisaslı şəxslərdən ibarət multidissiplinar komanda ilə xəstələrə yanaşan mərkəzlər xəstəliyin daha yaxşı nəticələrini vəd edir.

Uterus leyomiosarkomasının əsas müalicəsi əməliyyatdır

Histerektomiya: Histerektomiya və ya uşaqlığın əməliyyatla çıxarılması lokallaşmış (metastatik olmayan) xərçəng üçün ən geniş yayılmış müalicə prosedurudur. Bu prosedurda uşaqlıq və serviks çıxarılır. Qarında kəsiklə (abdominal histerektomiya adlanır), vaginadan (vaginal histerektomiya adlanır) və ya laparoskopla (laparoskopik histerektomiya adlanır) aparılır. Əməliyyat ümumi və ya epidural anesteziya altında edilir, lakin uşaq sahibi olmaq qabiliyyəti itir. Qanaxma, infeksiya və ya sidik və bağırsaq sisteminin zədələnməsi kimi ağırlaşmalar nadir hallarda yarana bilər.

Radikal histerektomiya: Radikal histerektomiya uşaqlıq və onu əhatə edən toxumaların əməliyyatla çıxarılmasıdır. Lakin bu, adətən uşaqlıqdan kənara keçmiş şişlər üçün daha uyğundur. Uşaqlıq, serviks (uşaqlıq boynu), vaginanın yuxarı hissəsi və toxumaları çıxarılır. Əlavə olaraq bəzi pelvik limfa düyünləri cərrahi yolla çıxarıla bilər. Əməliyyat anesteziya altında edilir, qarında kəsiklə və ya laparoskopiya ilə aparıla bilər. Nadir hallarda qanaxma, infeksiya, sidik yolları və ya bağırsaq sistemində zədə kimi ağırlaşmalar yarana bilər. Limfa düyünlərinin çıxarılması ayaqlarda şişməyə (limfödem) səbəb ola bilər.

Pelvik ekzenterasiya: Uşaqlıq, uşaqlığı əhatə edən toxumalar, serviks, pelvik limfa düyünləri və vaginanın yuxarı hissəsi çıxarılır. Əlavə olaraq şişin yayılmasına bağlı olaraq vaginanın, sidik kisəsinin, rektumun və kolonun bir hissəsi də çıxarıla bilər. Daha geniş əməliyyatdır.

• Uterus leyomiosarkoması ətraf limfa düyünlərinə yayıla bilsə də, limfa düyünlərinin əməliyyatla çıxarılmasının xəstəliyin nəticələrinə dəqiq müsbət töhfəsi hələ sübut edilməyib.
• Arterial embolizasiya (arteriyanın laxta ilə tıxanması) şişi qidalandıran qan axınını azaltdığından şikayətləri müvəqqəti yüngülləşdirmək və əməliyyat zamanı qan itkisini azaltmaq üçün istifadə edilə bilər.

Kimyaterapiya və radioterapiya

Kimyaterapiyalar xərçəng hüceyrələrini öldürmək üçün ağızdan həb və ya damardan maye şəklində verilən dərmanlardır. Uterus leyomiosarkomasına xas kimyaterapiya yoxdur; yumşaq toxuma sarkomalarında tətbiq edilən standart kimyaterapiya rejimləri tətbiq edilir.

Erkən mərhələli xəstəlikdə əməliyyatdan sonra adjuvant (qoruyucu) kimyaterapiya: Doksorubisin adlı kimyaterapiya dərmanı, kombinə kimyaterapiya və radioterapiya, erkən mərhələli xəstəliyi olan qadınlar üçün adjuvant müalicə kimi qiymətləndirilib. Bununla belə, adjuvant müalicənin faydaları hazırda aydın deyil.

Ənənəvi adjuvant müalicələrə əlavə olaraq immunoterapiyalar da uterus leyomiosarkomalarında sınaqdan keçirilir. İmmunoterapiya xəstənin immun sistemini xərçəng hüceyrələrini tanımağa və məhv etməyə təşviq etməyi hədəfləyir. Yeni nəsil immunoterapiyalar olan immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarının (nivolumab və pembrolizumab) uterus leyomiosarkomasında sınaqdan keçirildiyi klinik tədqiqat nəticələrində digər yumşaq toxuma sarkomaları ilə müqayisədə zəif və dəyişkən cavablar əldə edilib. Bunun səbəbi LMS-nin nəzərəçarpacaq struktur və molekulyar heterogenliklə (müxtəliflik) xarakterizə olunması və fərqli molekulyar alt tiplərin immunoterapiyaya fərqli cavab verməsi ola bilər.

4. mərhələ (metastatik) leyomiosarkoma üçün birinci xətt müalicə olaraq doksorubisin və trabektedin

Doksorubisin (adriamisin) üstəgəl trabektedin kombinasiyası metastatik leyomiosarkomada ümid vəd edir.

Uşaqlıq və ya uşaqlıqdan kənar yumşaq toxuma sarkoması mənşəli metastatik leyomiosarkomalı 150 xəstəni əhatə edən və 2022-ci ilin iyulunda Lancet Oncology-də dərc edilmiş randomizə tədqiqatda doksorubisin üstəgəl trabektedin və ardınca trabektedin alan xəstələr təkcə doksorubisin tətbiq edilmiş xəstələrlə müqayisədə daha uzun proqressiyasız sağqalım müddətinə malik idi (12.2-yə qarşı 6.2 ay, düzəldilmiş təhlükə nisbəti 0.41).

Həm uşaqlıq mənşəli, həm də uşaqlıq mənşəli olmayan alt qruplarda bu fayda müşahidə edilib. Trabektedinlə və trabektedinsiz ən çox rast gəlinən dərəcə ≥3 yan təsirlər neytropeniya (80 faizə qarşı 13 faiz), anemiya (31 faizə qarşı 5 faiz), trombositopeniya (47 faizə qarşı 0 faiz) və febril neytropeniya (28 faizə qarşı 9 faiz) idi.

Nəticə olaraq irəliləmiş mərhələli leyomiosarkomalı və ümumi vəziyyəti yaxşı olan xəstələr üçün doksorubisin üstəgəl trabektedin və ardınca trabektedin ciddi yan təsir potensialına baxmayaraq təsirli başlanğıc müalicə ola bilər.

Uterus leyomiosarkomasının proqnozu necədir? (Xəstəliyin gedişi və nəticələr)

• Tipik olaraq uterus leyomiosarkomasının proqnozu (xəstəliyin gedişi) şiş regional olsa belə zəifdir. Ümumi 5 illik sağqalım nisbəti % 15-25 arasındadır; I. və II. mərhələ üçün 5 illik sağqalım % 40-70-dir. Şişin mərhələsi xəstəliyin nəticələrinin ən güclü müəyyənedicisidir.
• Şiş uşaqlıq daxilində olduqda şişin ölçüsü ən mühüm amildir; 5 cm və ya daha kiçik şiş ölçüsü daha yaxşı proqnoza malikdir və dolayısı ilə daha yaxşı sağqalım nisbəti vəd edir.
• Bəzi tədqiqatlar hüceyrə bölünməsi fəaliyyətinin şişin irəliləməsini və nəticələrini də müəyyənləşdirə biləcəyini bildirir.
• Uterus leyomiosarkomasının proqnozu aşağıdakılar daxil olmaqla müxtəlif amillərdən asılıdır:
  • Şişin ölçüsü və yayılma dərəcəsi: Kiçik ölçülü şişləri olan şəxslərdə xəstəliyin nəticələri daha müsbətdir.
  • Xərçəngin hüceyrə böyümə nisbəti (Ki-67 dəyəri): Ki-67 dəyəri şiş hüceyrələrinin nə qədər sürətlə böyüdüyünün yaxşı göstəricisidir və hüceyrələrdə olan zülala əsaslanır. Ki-67 dəyəri patoloq tərəfindən müəyyən edilir və adətən patoloji hesabatda göstərilir. Ümumiyyətlə, leyomiosarkomalarda uşaqlıq miomaları ilə müqayisədə daha yüksək Ki-67 səviyyələri müşahidə edilir.
  • Şəxsin ümumi sağlamlığı: Diaqnoz zamanı ümumi vəziyyəti daha yaxşı olan şəxslər daha yaxşı proqnoza malikdir
  • Şəxsin yaşı: Yaşlı şəxslər ümumiyyətlə gənclərdən daha pis proqnoza malikdir
  • Regional limfa düyünlərinin tutulması proqnoza mənfi təsir edə bilən amillərdəndir.
  • Həyati orqanların tutulması vəziyyəti çətinləşdirə bilər
  • Təkrarlayan şişlər təkrarlamayan şişlərlə müqayisədə daha pis proqnoza malikdir
  • Müalicəyə cavab: Müalicəyə cavab verən şişlər cavab verməyən şişlərlə müqayisədə daha yaxşı proqnoz göstərir.
• Şişin erkən diaqnostikası və tez müalicəsi adətən gec diaqnoz və gecikmiş müalicədən daha yaxşı nəticə verir
• Uterus leyomiosarkomasının iyşəkilli (spindle) hüceyrə variantının erkən dövrdə (adətən 2 il ərzində) təkrarlanmağa meyilli olduğu məlumdur, epiteloid və miksoid variantları isə uzun müddət təkrarlamaya bilər (10 ilə qədər çəkə bilər).
• Buna görə bəzən bir neçə il və ya onilliklər boyu yaxından tibbi izləmə və müayinələrə müntəzəm getmək çox vacibdir.

Qeyd: Uşaqlığın ən çox müşahidə edilən xərçəngi onun ən daxili qatından qaynaqlanan endometrium xərçəngidir. Bu yazımızda endometrium xərçənginin əlamətləri və müalicəsi barədə ətraflı məlumat ala bilərsiniz.