Leiomiosarcomul uterin – simptomele și tratamentul celui mai frecvent sarcom al uterului

Ce este leiomiosarcomul uterin?

Leiomiosarcomul (LMS), care reprezintă % 5-10 dintre cancerele țesuturilor moi (conjunctive), numite sarcoame, este unul dintre cancerele raredin această categorie. Cercetările arată că provine din celulele musculare netede.

Altă denumire Leiomiosarcom al corpului uterin este folosită pentru această boală, cel mai frecvent subtip de sarcom uterin la femei. Se știe că provine din stratul muscular al uterului, numit miometru.

Leiomiosarcomul uterin afectează de obicei femeile la menopauză (50 de ani și peste). Femeile tratate cu tamoxifen pentru cancer mamar au un risc ușor crescut. Cauza acestui cancer este asociată factorilor genetici și tulburărilor cromozomiale.

Simptomele leiomiosarcomului uterin

Sângerarea vaginală neobișnuită, secrețiile vaginale și presiunea inghinală pot fi simptome. Problemele depind de stadiu și tratament. La tumorile avansate au fost observate metastaze pulmonare.

Tratamentul este în principal chirurgical; radioterapia și chimioterapia pot fi adăugate pentru îmbunătățirea rezultatelor. Prognosticul depinde de obicei de stadiu și alți factori.

Există diferite variante morfologice (subtipuri) de leiomiosarcom uterin:

• Leiomiosarcom cu celule fusiforme (spindle)
• Leiomiosarcom epitelioid
• Leiomiosarcom mixoid

La cine tinde să apară leiomiosarcomul uterin?

• Leiomiosarcomul este cel mai frecvent sarcom uterin. Reprezintă % 1-2 dintre toate cancerele uterine.
• Totuși, este o formă rară de cancer; apare doar la 3-4 femei dintr-un milion.
• De obicei, femeile între 40-60 de ani sunt mai vulnerabile. Majoritatea cazurilor apar după 50 de ani.
• Nu există o predispoziție geografică cunoscută; apare mondial la toate rasele și grupurile etnice.

Care sunt factorii de risc pentru leiomiosarcomul uterin?

Deși nu există un factor de risc clar stabilit, există câteva teorii principale:

• Utilizarea în tratamentul cancerului de sân a medicamentului hormonal tamoxifen în acest context.
• Se consideră că unele trăsături genetice ereditare cresc riscul, dar situația nu este clară.
• Se consideră că radioterapia pelvină (abdomen inferior) crește riscul de LMS.
• Persoana născută cu o copie anormală a genei RB (retinoblastom) poate avea risc crescut. Și retinoblastomul, un cancer ocular, poate proveni dintr-o copie anormală a acestei gene.
• Pacienții imunosupresați infectați cu virusul Epstein-Barr par predispuși la LMS. Motivul nu este înțeles, dar pare să existe o asociere certă între infecție și apariția leiomiosarcoamelor multiple și sincronizate.

Este important că prezența unui factor de risc nu înseamnă apariția obligatorie a bolii asociate. El crește probabilitatea față de persoana fără acel factor. Unii factori sunt mai importanți decât alții.

Nici absența unui factor de risc nu înseamnă că persoana nu va dezvolta boala. Evaluarea influenței lor împreună cu medicul este întotdeauna importantă.

Care sunt cauzele leiomiosarcomului uterin? (etiologie)

Fiind foarte rar, acest cancer al musculaturii netede nu are o cauză exactă clar definită. Mușchii netezi nu sunt controlați voluntar. Deoarece există aproape peste tot în corp, orice persoană este susceptibilă la LMS.

• În general se știe că tumorile musculare netede precum leiomiosarcoamele prezintă instabilitate genomică (instabilitate genetică) în structura lor. Au fost identificate și tulburări cromozomiale (pierderea sau câștigarea unor fragmente).
• Supraexpresia proto-oncogenei c-MYC este înregistrată în % 50 dintre tumori; neconcordanțele asociate genei retinoblastomului apar în % 90
• Unele studii au identificat în tumori deleția cromozomială p-16 care produce supresie tumorală.
• Se consideră că leiomiosarcomul uterin apare spontan din anomalii genetice. Spre deosebire de fibroamele uterine (leiomioame), nu a fost descrisă o asociere cu antecedentele familiale.
• Este cercetată și posibilitatea transformării maligne a fibroamelor în leiomiosarcoame. Deocamdată nu este demonstrat cert că aceste transformări pot avea loc.

Care sunt simptomele leiomiosarcomului uterin?

• Majoritatea LMS sunt tumori uterine unice, dar pot coexista cu fibroame benigne. În acest caz, cancerul poate ajunge la dimensiuni foarte mari.
• Multe semne și simptome ale LMS uterin sunt similare fibroamelor.
• Majoritatea tumorilor au aproximativ 10 cm la diagnostic; cele sub 5 cm sunt rare (doar în 1 din 4 cazuri tumora este sub 5 cm la diagnostic).
• Tumorile apar ca mase moi și ferme, cu limite neregulate.

Tumorile pot fi clasificate după localizare

• Tumorile intramurale se află în pereții uterini; % 65 dintre tumori.
• Tumorile submucoase se află în țesuturile subțiri de sub straturile mucoase; % 20 dintre tumori.
• Tumorile subseroase se află în țesuturile conjunctive; % 10 dintre tumori apar în seroasă
• În general, restul de % 5 dintre leiomiosarcoame apar la colul uterin.

Tumorile submucoase și subseroase seamănă de obicei cu un polip sau atârnă într-o structură asemănătoare unui sac (tumori pediculate)

Semnele și simptomele leiomiosarcomului uterin

• În % 50 dintre cazuri există sângerare vaginală și o masă palpabilă în regiunea pelvină
• În aproximativ % 25 dintre cazuri apare durere pelvină (abdomen inferior)
• Senzație neobișnuită de plenitudine pelvină: uneori există o masă umflată care iese din uter; % 50 din masa tumorală poate fi în afara uterului
• Secreții vaginale
• Mărirea abdomenului inferior și durere abdominală
• Urinare frecventă din cauza presiunii tumorale
• Durere lombară
• Durere la contact sexual
• Pot apărea sângerări în tumorile mari
• Sângerarea tumorală poate provoca moarte tisulară (infarct)

Este important că nu există o caracteristică clinică specifică pentru diferențierea leiomiosarcomului de alte sarcoame uterine ale țesuturilor moi. Pentru stabilirea prezenței este de obicei necesară biopsia.

Cum este diagnosticat leiomiosarcomul uterin?

Evaluarea preliminară include:

• Examinare fizică completă
• Evaluarea istoricului medical și familial
• Ecografia transvaginală poate oferi imaginea uterului și organelor pelvine din jur și identifica o tumoră care afectează miometrul (stratul muscular).
• MRG oferă informații dacă tumora uterină are caracteristici canceroase și despre răspândire.
• Tomografia computerizată și tomografia cu emisie de pozitroni (PET-BT) pot fi utilizate pentru identificarea metastazelor la diagnosticul cancerului uterin.
• Determinarea estrogenului / progesteronului sanguin
• Histeroscopia poate fi efectuată pentru observarea directă a masei uterine și ghidarea biopsiei. Aceasta vizualizează interiorul uterului printr-un dispozitiv telescopic subțire, cu cameră iluminată la capăt.
• Histerosalpingografie: este folosită de obicei în investigarea infertilității. Structura uterului și trompelor este examinată folosind o substanță de contrast și imagini cu raze X.
• Biopsie cu ac: pentru acest sarcom foarte rar și dificil de diagnosticat anatomopatologic sunt necesare mai multe probe tisulare. Biopsia cu ac, utilă și frecvent utilizată în multe cancere, poate să nu fie potrivită aici, deoarece nu permite suficientă prelevare din diferitele regiuni morfologice ale tumorii.
• Biopsie deschisă: țesutul este prelevat prin chirurgie deschisă, trimis la laborator și examinat microscopic. Anatomopatologul stabilește diagnosticul definitiv folosind constatările clinice, studiile speciale tisulare când sunt necesare și microscopia.

Notă: Multe caracteristici seamănă fibroamelor benigne. Dacă o femeie sub 45 de ani care nu primește terapie hormonală prezintă simptome de fibrom, trebuie luat în considerare și leiomiosarcomul uterin.

Numeroase afecțiuni clinice pot avea semne și simptome similare. Medicul poate efectua teste suplimentare pentru diagnosticul definitiv și excluderea altor afecțiuni.

Cum se tratează leiomiosarcomul uterin?

După diagnosticul de cancer, primul pas este evaluarea extinderii tumorii, numită stadializare.

Protocolul Societății Americane de Cancer (AJCC) pentru stadializarea cancerului uterin, actualizat în iulie 2016, este prezentat mai jos:

Cancer uterin în stadiul I: Cancerul există numai în uter. Stadiul I se împarte în IA și IB în funcție de extindere.

• Stadiul IA: Cancerul se află în endometru sau în mai puțin de jumătate din miometru (stratul muscular uterin).
• Stadiul IB: Cancerul s-a extins în mai mult de jumătate din miometru.

Cancer uterin în stadiul II: Cancerul s-a extins în țesutul conjunctiv al colului, dar nu în afara uterului.

Cancer uterin în stadiul III: Cancerul a depășit uterul și colul, dar nu pelvisul. Stadiul III se împarte în IIIA, IIIB și IIIC în funcție de extinderea pelvină.

• Stadiul IIIA: Cancerul s-a extins la stratul exterior uterin și / sau trompe, ovare și ligamente.
• Stadiul IIIB: Cancerul s-a extins în vagin și / sau parametru (țesutul conjunctiv și grăsimea din jurul uterului).
• Stadiul IIIC: Cancerul s-a extins în ganglionii pelvini și / sau din jurul aortei (cea mai mare arteră care transportă sângele de la inimă).

Cancer uterin în stadiul IV: Cancerul a depășit pelvisul. Stadiul IV se împarte în IVA și IVB în funcție de răspândire.

• Stadiul IVA: Cancerul a format în vezică și / sau peretele intestinal metastaze în acest context.
• Stadiul IVB: Cancerul s-a răspândit în alte regiuni din afara pelvisului, inclusiv abdomenul și / sau ganglionii inghinali.

În general, leiomiosarcomul uterin este foarte agresiv și poate fi dificil de tratat. Centrele cu echipe multidisciplinare cu specializare avansată promit rezultate mai bune.

Principalul tratament al leiomiosarcomului uterin este operația

Histerectomie: Îndepărtarea chirurgicală a uterului este cea mai frecventă procedură pentru cancerul localizat (nemetastatic). Sunt îndepărtate uterul și colul. Se efectuează prin incizie abdominală (histerectomie abdominală), prin vagin (histerectomie vaginală) sau laparoscop (histerectomie laparoscopică). Operația se face sub anestezie generală sau epidurală, dar capacitatea de a avea copii se pierde. Rareori pot apărea sângerare, infecție sau leziuni urinare și intestinale.

Histerectomie radicală: Înseamnă îndepărtarea uterului și țesuturilor din jur. Este de obicei mai potrivită tumorilor care depășesc uterul. Sunt îndepărtate uterul, colul, partea superioară a vaginului și țesuturile. Pot fi îndepărtați și unii ganglioni pelvini. Operația se efectuează sub anestezie prin incizie abdominală sau laparoscopie. Rareori apar sângerare, infecție ori leziuni urinare sau intestinale. Îndepărtarea ganglionilor poate provoca umflarea picioarelor (limfedem).

Exenterație pelvină: Sunt îndepărtate uterul, țesuturile din jur, colul, ganglionii pelvini și partea superioară a vaginului. În funcție de răspândire se poate îndepărta și o parte a vaginului, vezicii, rectului și colonului. Este o operație mai amplă.

• Deși se poate răspândi în ganglionii din jur, contribuția favorabilă clară a îndepărtării lor chirurgicale la rezultate nu a fost încă demonstrată.
• Embolizarea arterială (blocarea arterei prin cheag) poate fi utilizată pentru ameliorarea temporară a simptomelor și reducerea pierderii sanguine la operație, prin scăderea fluxului către tumoră.

Chimioterapie și radioterapie

Chimioterapicele sunt medicamente administrate oral sau prin perfuzie pentru distrugerea celulelor canceroase. Nu există chimioterapie specifică leiomiosarcomului uterin; sunt utilizate schemele standard pentru sarcoamele țesuturilor moi.

După operație, în boala precoce, adjuvantă (preventivă) este chimioterapia: Doxorubicina, chimioterapia combinată și radioterapiaau fost evaluate ca tratament adjuvant la femeile cu boală precoce. Totuși, beneficiile nu sunt clare în prezent.

Pe lângă tratamentele adjuvante tradiționale sunt încercate și imunoterapii, care urmăresc stimularea imunității pacientului să recunoască și distrugă celulele canceroase. Pentru imunoterapiile de generație nouă, inhibitorii punctelor de control imunitar (nivolumab și pembrolizumab), studiile în leiomiosarcomul uterin au arătat răspunsuri slabe și variabile față de alte sarcoame. Motivul poate fi heterogenitatea structurală și moleculară pronunțată a LMS și răspunsurile diferite ale subtipurilor moleculare.

Doxorubicină și trabectedin ca primă linie pentru leiomiosarcomul în stadiul 4. (metastatic)

Doxorubicină (adriamicină) plus trabectedin este o combinație promițătoare în leiomiosarcomul metastatic.

Într-un studiu randomizat cu 150 de pacienți cu leiomiosarcom metastatic uterin sau extrauterin al țesuturilor moi, publicat în iulie 2022 în Lancet Oncology, doxorubicina plus trabectedin urmate de trabectedin au oferit supraviețuire fără progresie mai lungă decât doxorubicina singură (12.2 față de 6.2 luni, raport de hazard ajustat 0.41).

Beneficiul a fost observat în subgrupurile uterin și extrauterin. Cele mai frecvente efecte adverse de grad ≥3, cu și fără trabectedin, au fost neutropenia (80 la sută față de 13 la sută), anemia (31 la sută față de 5 la sută), trombocitopenia (47 la sută față de 0 la sută) și neutropenia febrilă (28 la sută față de 9 la sută).

În concluzie, pentru pacienții cu leiomiosarcom avansat și stare generală bună, doxorubicina plus trabectedin urmate de trabectedin pot reprezenta o terapie inițială eficientă, în ciuda potențialului efectelor adverse grave.

Care este prognosticul leiomiosarcomului uterin? (evoluție și rezultate)

• De obicei prognosticul este slab chiar și pentru o tumoră regională. Supraviețuirea globală la 5 ani este de % 15-25; pentru stadiile I. și II., supraviețuirea la 5 ani este de % 40-70. Stadiul este cel mai puternic determinant al rezultatelor.
• Dacă tumora este intrauterină, dimensiunea este cel mai important factor; o tumoră de 5 cm sau mai mică are prognostic mai bun și promite o supraviețuire mai bună.
• Unele studii arată că activitatea diviziunii celulare poate determina și progresia și rezultatele.
• Prognosticul depinde de diferiți factori, inclusiv:
  • Dimensiunea și extinderea tumorii: persoanele cu tumori mici au rezultate mai bune.
  • Rata de creștere celulară (valoarea Ki-67): Ki-67 este un indicator bun al vitezei de creștere și se bazează pe o proteină celulară. Ki-67 este stabilit de anatomopatolog și apare de obicei în raport. În general, leiomiosarcoamele au niveluri Ki-67 mai mari decât fibroamele.
  • Sănătatea generală: persoanele în stare generală mai bună la diagnostic au prognostic mai bun
  • Vârsta: vârstnicii au în general prognostic mai slab decât tinerii
  • Afectarea ganglionilor regionali poate influența negativ prognosticul.
  • Afectarea organelor vitale poate complica situația
  • Tumorile recurente au prognostic mai slab decât cele nerecurente
  • Răspunsul la tratament: tumorile care răspund au prognostic mai bun decât cele care nu răspund.
• Diagnosticul precoce și tratamentul rapid oferă de obicei rezultate mai bune decât diagnosticul și tratamentul întârziate
• Varianta fusiformă (spindle) tinde să recidiveze precoce (de obicei în 2 ani), în timp ce variantele epitelioidă și mixoidă pot să nu recidiveze mult timp (până la 10 ani).
• De aceea, monitorizarea medicală atentă și controalele regulate sunt foarte importante, uneori pentru câțiva ani sau decenii.

Notă: Cel mai frecvent cancer uterin este cel endometrial, provenit din stratul interior. În articolul următor puteți găsi detalii despre simptomele și tratamentul cancerului endometrial pe această temă.