S100–RAGE-Signal und Enhertu-Resistenz: ein neues Ziel beim metastasierten Brustkrebs?

S100–RAGE-Signal bei Brustkrebs ohne Ansprechen auf Enhertu: ein neues Resistenzziel?

Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd, Enhertu) gehört zu den am häufigsten eingesetzten Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten beim metastasierten Brustkrebs, wirkt bei manchen Patientinnen aber schon bei der ersten Beurteilung nicht. Eine in Clinical Cancer Research veröffentlichte, von Houston Methodist geleitete Studie berichtete, dass S100-Proteine (vor allem S100A7 und S100A9) in Metastasen ohne Ansprechen auf T-DXd höher waren und dass TTP488, eine Substanz, die den RAGE-Rezeptor blockiert, die Wirkung von T-DXd in der Zellkultur und bei Mäusen verstärkte. Das ist eine vielversprechende Hypothese für Patientinnen unter T-DXd-Behandlung; sie stützt sich aber auf eine kleine Patientenkohorte, vier Proben der räumlichen Analyse und immundefiziente Mäuse. Die Kombination wurde beim Menschen noch nicht erprobt.

Warum ist dieses Thema wichtig?

T-DXd ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das eine HER2-tragende Zelle erreicht und in ihr eine Chemotherapie-Last (einen Topoisomerase-I-Hemmer) freisetzt. Es wurde in vielen Situationen zugelassen, etwa bei HER2-niedrigem und HER2-ultraniedrigem Brustkrebs, in der HER2-positiven Erstlinie und in der Kombination mit Pertuzumab. In der Einleitung der Arbeit werden die Studien DESTINY-Breast03, 04, 06 und 09 genannt; die Autoren schätzen, dass das Medikament in den USA bei mehr als 90 % der Patientinnen und Patienten mit metastasiertem Brustkrebs eingesetzt wird (diese Zahl ist die eigene Schätzung der Autoren und ließ sich nicht unabhängig bestätigen).

Trotzdem spricht nicht jeder an. Laut der Arbeit sprachen in der DAISY-Studie etwa 30 % der HER2-IHC-3+-Tumoren nicht an. Vorab zu wissen, wer nicht ansprechen wird, ist wichtig. Heute richtet sich die Auswahl nach dem HER2-Status; in dieser Studie trennte der HER2-Spiegel allein Ansprechende und Nichtansprechende jedoch nicht.

Die Hypothese der Autoren lautet: Die T-DXd-Resistenz könnte weniger davon abhängen, in welchem Organ die Läsion sitzt, als vom eigenen Signalprogramm der Tumorzelle und von der Architektur aus Tumor- und Immunzellen. Um das zu prüfen, verglichen sie Knochen- und Hirnmetastasen auf räumlicher Ebene. Zum allgemeinen Hintergrund siehe unsere Beiträge zu Brustkrebs und Metastasen.

Kann das S100–RAGE-Signal eine T-DXd-Resistenz verursachen, und was geschieht bei RAGE-Blockade?

Laut der Studie waren S100A7 und S100A9 in Brustkrebsmetastasen ohne Ansprechen auf T-DXd höher. TTP488, das den RAGE-Rezeptor blockiert, senkte in der Zellkultur die wirksame T-DXd-Dosis deutlich und verstärkte die Wirkung in einem Mausmodell der Lungenmetastasierung. Beim Menschen wurde die Kombination nicht erprobt; die Befunde sind assoziativ und präklinisch.

Wie wurde die Studie durchgeführt?

Die Arbeit entstand bei Houston Methodist im Labor von Stephen T.C. Wong gemeinsam mit der Emory University. Die Finanzierung kam aus NIH-Fördermitteln und von Stiftungen; Interessenkonflikte wurden nicht angegeben. Der Ablauf ist im folgenden Schema zusammengefasst.

1. Klinische Kohorte: Was sagt das Ansprechen voraus?

In der Kohorte hatten 31 von 47 Personen (66,0 %) bei der ersten RECIST-1.1-Beurteilung einen klinischen Nutzen, definiert als komplettes Ansprechen, partielles Ansprechen oder stabile Erkrankung; bei 16 (34,0 %) schritt die Erkrankung fort. Die folgende Grafik ist beschreibend; sie hat keinen Vergleichsarm.

T-DM1 (Kadcyla) war zuvor bei 16 Personen eingesetzt worden, bei 86 Läsionen nicht. Das heißt nicht, dass Patientinnen und Patienten mit früherem T-DM1 nicht profitieren; es ist ein in einer kleinen Serie beobachteter Zusammenhang.

2. Räumliches Profiling: Wie sehen Tumoren mit und ohne Ansprechen aus?

Die Forschenden profilierten räumlich Proben je einer ansprechenden und einer nicht ansprechenden Person für Knochen- und Hirnmetastasen sowie eine Perikard- und eine Brustwandprobe. Nach der Qualitätskontrolle wurden 65 Segmente und 7.709 Gene analysiert; Tumor- und Immunregionen wurden getrennt untersucht. In ansprechenden Läsionen war die Tumor-Immun-Grenze länger und verzahnt; in resistenten Läsionen bildete der Tumor kompakte Massen, und Immunzellen blieben außerhalb (am deutlichsten in der resistenten Hirnprobe). Der Unterschied in der Grenzlänge betrug im Knochen P = 5,5 × 10⁻¹², im Gehirn P = 1,1 × 10⁻¹⁰; diese Werte beruhen jedoch auf Regionen je einer Person pro Gruppe und zeigen keine Übertragbarkeit auf andere Patientinnen und Patienten.

In der Genexpression unterschieden sich im Knochen 314 und im Gehirn 200 Gene. In beiden Organen gemeinsam traten 22 mit dem Ansprechen verbundene Gene (etwa die GST-Familie, FABP7, HMGCS2, LGALS3BP) und 10 mit der Resistenz verbundene Gene (Gene zu Entzündung und Zytoskelett, S100A7 und S100A9) auf. S100A7/S100A9 waren in resistenten Tumoren in allen drei Proben aus Knochen, Gehirn und Weichgewebe erhöht.

3. Unabhängige Daten und Proteomik

In einem externen Datensatz (KM-Plotter) mit 1.936 mit Chemotherapie behandelten Brustkrebspatientinnen war ein hoher S100-Score mit kürzerem progressionsfreiem Überleben verbunden (HR 1,15–1,58; Log-Rank-P = 0,0002); zwischen HER2-positiven und -negativen Patientinnen gab es keinen Unterschied (P = 0,1039). Da diese Patientinnen eine Chemotherapie und nicht T-DXd erhielten, könnte S100 auch ein allgemeiner Marker für einen ungünstigen Verlauf sein. In den eigenen räumlichen Kohorten der Autoren war die Korrelation zwischen S100-Score und progressionsfreiem Überleben nicht signifikant (Spearman R = −0,77; P = 0,103).

In der Proteomik zeigte die resistente Knochenläsion mehr S100P und CD36 und weniger Topoisomerase I, das Zielenzym; ansprechende Läsionen hatten mehr Hsp27, MX1 und AIF. Die resistente Hirnläsion dagegen hatte mehr HER2, S100A8/A9, Fibronektin und Tuberin, bei unveränderter Topoisomerase I. Das Ziel (HER2) war in der resistenten Hirnläsion also nicht vermindert. Positive Korrelationen fanden sich zwischen S100P und phosphoryliertem HER2 im Knochen (r = 0,604) und zwischen S100A8/A9 und Gesamt-HER2 im Gehirn (r = 0,723) (jeweils P < 0,001). Der Gesamt-RAGE-Spiegel unterschied sich zwischen den Gruppen nicht; phosphoryliertes AKT1 (P = 0,0014), ERK1/2 (P = 0,009) und STAT3 (P = 0,0067) wurden in resistenten Läsionen jedoch höher berichtet. Das sind Zusammenhänge; sie zeigen nicht, dass S100 diese Signalwege einschaltet.

4. Zellexperimente: T-DXd wirkt stärker, wenn RAGE blockiert ist

HER2-positive SKBR3- und BT474-Zellen wurden 72 Stunden lang T-DXd (0,01–10 µg/ml) mit und ohne 0,5 µM TTP488 ausgesetzt, das allein nicht toxisch ist. Mit TTP488 sank der IC50-Wert in SKBR3 um etwa das 48-Fache und in BT474 um etwa das 700-Fache (aus den berichteten Werten berechnete Verhältnisse). In der Diskussion sprechen die Autoren von „fast zwei Größenordnungen“; der berechnete Unterschied für SKBR3 passt dazu nicht.

BT474-Zellen zeigten eine ausgeprägte S100-Expression, während S100 in SKBR3 sehr niedrig war; dennoch wurde auch SKBR3 durch TTP488 sensibilisiert. Das deutet darauf hin, dass die Wirkung nicht nur von S100-Liganden abhängen muss (diese Deutung stammt von uns). Wurde das RAGE-Gen in SKBR3 mit CRISPR ausgeschaltet, sank der IC50-Wert um etwa das 11,7-Fache, und die p65-Phosphorylierung nahm ab; die Zugabe von TTP488 zu den ausgeschalteten Zellen brachte keine weitere Sensibilisierung, was dafür spricht, dass die Substanz über RAGE wirkt. Die Kombination erhöhte gespaltene Caspase-3, einen Apoptose-Marker, und γH2AX, einen Marker für DNA-Schäden, und verminderte BCL-2. Auch in den Linien MB231-HER2 und 4T1.2-HER2 zeigte sich eine Sensibilisierung. TTP488 war die einzige verwendete RAGE-blockierende Substanz; ein Experiment, bei dem S100-Proteine zu den Zellen gegeben wurden, wurde nicht durchgeführt.

5. Mausexperiment: die Kombination bei Lungenmetastasen

Weiblichen immundefizienten (Nacktmaus-)Tieren wurden 1,75 × 10⁵ SKBR3-Zellen über die linke Herzkammer oder die Schwanzvene gegeben. Ab Tag 3 und über 4 Wochen erhielten sie Trägerlösung, T-DXd (10 mg/kg intravenös), TTP488 (3 mg/kg, oral, täglich) oder beides zusammen. Diese Mausdosis ist mit der Humandosis von 5,4 mg/kg nicht direkt vergleichbar.

Gespaltene Caspase-3 im Gewebe war in der Kombinationsgruppe etwa 2,3-fach höher als unter Trägerlösung (P < 0,001) und auch höher als in der Gruppe mit T-DXd allein (P < 0,001).

Obwohl die Zusammenfassung „Lungen- und Hirnmetastasenmodelle“ nennt, gibt der Text nur für die Lunge numerische Ergebnisse an. Das immunkompetente Mausmodell (4T1.2-HER2, in das Brustfettgewebe implantiert) funktionierte nicht: Die Tumoren bildeten sich spontan zurück und verschwanden bis Tag 14 bei 12 von 20 Mäusen vollständig; die Autoren führen das auf die Abstoßung des humanen HER2 zurück.

Die Wirkung der Kombination auf die Immunität ist deshalb unbekannt. Ob ähnliche Signalwege auch für andere Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (Sacituzumab-Govitecan, Datopotamab-Deruxtecan) gelten, ist ebenfalls unbekannt. Zur allgemeinen Logik der Resistenz siehe unseren Beitrag zur Therapieresistenz und zur Resistenz gegen PARP-Inhibitoren.

Praktische Hinweise für Patienten und Angehörige

• Diese Studie beschreibt keine Behandlung und keinen Test, die heute genutzt werden können. Wenn Sie T-DXd erhalten, setzen Sie das Medikament nicht eigenmächtig ab; sprechen Sie mit Ihrer Onkologin oder Ihrem Onkologen über Ansprechen und Nebenwirkungen.
• Wenn Sie früher T-DM1 erhalten haben, besprechen Sie diese Information gemeinsam mit Ihrer Onkologin oder Ihrem Onkologen im Behandlungsplan. Der Zusammenhang in der Studie beruht auf 16 Personen und ist kein Grund, T-DXd auszuschließen.
• Besprechen Sie Entscheidungen zu Next-Generation-Sequencing, Biopsie und Tumorkartierung mit Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt. Für S100 oder RAGE gibt es heute keinen Routinetest.
• Versuchen Sie keine Präparate, die angeblich RAGE oder S100 „blockieren“, und keine Wege, TTP488/Azeliragon zu beschaffen. Nehmen Sie während einer Krebsbehandlung keine Nahrungsergänzungsmittel, ohne Ihre Onkologin oder Ihren Onkologen zu fragen.
• Neue Ansätze durchlaufen präklinische und klinische Phasen; für geeignete Patientinnen und Patienten können klinische Studien eine Option sein. Beim Menschen ist der erste Schritt meist eine Phase-1-Studie.

Häufig gestellte Fragen

Warum entsteht eine T-DXd-Resistenz, und was ergänzt diese Studie?

Eine Resistenz kann mehrere Ursachen haben; Auswurfpumpen, Veränderungen des Zielenzyms und Signalprogramme des Tumors traten in verschiedenen Studien hervor. Diese Studie zeigte, dass das S100–RAGE-Signal in Läsionen ohne Ansprechen hervortritt. Der Befund wurde durch Zell- und Mausexperimente gestützt, die Ursächlichkeit ist beim Menschen jedoch nicht bewiesen.

Kann TTP488 (Azeliragon) zusammen mit T-DXd angewendet werden?

Nein, diese Kombination wurde bei Patientinnen und Patienten nicht erprobt und ist für Brustkrebs nicht zugelassen. Die Arbeit gibt an, dass das Medikament beim Menschen Sicherheitsdaten aus Phase 2/3 hat; das zeigt jedoch nicht, dass die Kombination sicher oder wirksam ist. Eine Anwendung ließe sich nur im Rahmen einer klinischen Studie erwägen.

Heißt HER2-niedrig, dass ich nicht ansprechen werde?

Nein. In dieser Kohorte unterschied der HER2-Spiegel das Ansprechen nicht signifikant, es gab also auch bei HER2-niedrigen Patientinnen Ansprechen. Dennoch richtet sich der Einsatz von T-DXd nach dem HER2-Ergebnis, und Ihre Onkologin oder Ihr Onkologe entscheidet.

Ich hatte früher T-DM1; wirkt T-DXd dann nicht?

Das ist nicht sicher. In der Studie war eine frühere T-DM1-Behandlung mit einem schwächeren Ansprechen verbunden, das beruht aber auf 16 Personen, und das Konfidenzintervall ist weit. Die Behandlungsentscheidung trifft die Onkologin oder der Onkologe mit Blick auf die gesamte Erkrankung.

Glossar

Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC)

Eine Arzneimittelart, bei der ein Antikörper, der ein Ziel auf der Krebszelle erkennt, eine Chemotherapie-Last trägt.

T-DXd (Trastuzumab-Deruxtecan)

Ein ADC, der einen Topoisomerase-I-Hemmer an einen HER2-erkennenden Antikörper bindet; Handelsname Enhertu.

S100-Proteine

Eine Familie kalziumbindender Proteine, die auch als Signal für Schaden und Entzündung wirken können (etwa S100A7, S100A8, S100A9, S100P).

RAGE

Ein Oberflächenrezeptor, an den Moleküle wie S100-Proteine binden können und der Signalwege in der Zelle wie NF-κB, ERK, AKT und STAT3 beeinflussen kann.

TTP488 (Azeliragon)

Eine oral einzunehmende Prüfsubstanz, die RAGE blockiert; für Brustkrebs nicht zugelassen.

Räumliche Transkriptomik (GeoMx DSP)

Ein Verfahren, das die Genexpression in ausgewählten Regionen (Tumor, Immunzellen) eines Gewebeschnitts getrennt misst.