سیگنال S100–RAGE و مقاومت به Enhertu: هدف تازه در سرطان پستان متاستاتیک؟ (
در این مقاله
سیگنال S100–RAGE در سرطان پستان بدون پاسخ به Enhertu: هدف تازه مقاومت؟
تراستوزوماب دروکستکان (T-DXd، Enhertu) یکی از پرکاربردترین کونژوگه‌های آنتی‌بادی–دارو در سرطان پستان متاستاتیک است، اما در برخی بیماران از همان ارزیابی نخست اثر نمی‌کند. مطالعه‌ای که در Clinical Cancer Research منتشر شد و Houston Methodist آن را رهبری کرد گزارش داد که پروتئین‌های S100 (به‌ویژه S100A7 و S100A9) در متاستازهای بدون پاسخ به T-DXd بالاتر بودند و TTP488، ماده‌ای که گیرنده RAGE را مسدود می‌کند، اثر T-DXd را در کشت سلولی و در موش‌ها افزایش داد. این فرضیه‌ای امیدوارکننده برای بیمارانی است که درمان با T-DXd دریافت می‌کنند؛ اما بر یک گروه کوچک بیمار، چهار نمونه تحلیل فضایی و موش‌های دارای نقص ایمنی تکیه دارد. این ترکیب هنوز در انسان آزموده نشده است.
- چه یافت شد: در 109 متاستاز از 47 بیمار، سطح HER2، وضعیت گیرنده هورمونی، Ki-67 و اندام محل ضایعه پاسخ به T-DXd را تفکیک نکردند؛ مصرف قبلی T-DM1 با پاسخ ضعیف‌تر همراه بود. در پروفایل‌سازی فضایی، S100A7/S100A9 در تومورهای بدون پاسخ بالاتر بودند.
- مسدودسازی RAGE: TTP488 مقدار IC50 داروی T-DXd را در سلول‌های SKBR3 از 13 نانومولار به 0.27 و در سلول‌های BT474 از 28 به 0.04 نانومولار رساند. در مدل موشی متاستاز ریه، ترکیب نسبت به T-DXd تنها شمار کانون‌های متاستاتیک را کاهش داد (P = 0.01).
- احتیاط: تحلیل فضایی بر 4 نمونه (از استخوان و مغز، دو نمونه از هر کدام) تکیه دارد؛ آزمایش‌ها در موش‌های دارای نقص ایمنی انجام شد؛ ترکیب مسدودکننده RAGE با T-DXd در بیماران آزموده نشده است.
- در عمل: هیچ‌یک از این یافته‌ها نباید برنامه درمان را تغییر دهد. TTP488 (آزلیراگون) برای سرطان پستان تأیید نشده است؛ بیمارانی که T-DXd می‌گیرند نباید خودسرانه دارو را قطع کنند یا ماده دیگری اضافه کنند.
چرا این موضوع اهمیت دارد؟
T-DXd یک کونژوگه آنتی‌بادی–دارو است که به سلول حامل HER2 می‌رسد و بار شیمی‌درمانی (مهارکننده توپوایزومراز I) را درون آن آزاد می‌کند. این دارو در موقعیت‌های بسیاری تأیید شده است، مانند سرطان پستان با HER2 پایین و HER2 فوق‌پایین، خط اول در HER2 مثبت و ترکیب با پرتوزوماب. در مقدمه مقاله مطالعات DESTINY-Breast03، 04، 06 و 09 ذکر شده‌اند؛ نویسندگان برآورد می‌کنند که این دارو در آمریکا برای بیش از 90% بیماران مبتلا به سرطان پستان متاستاتیک استفاده می‌شود (این رقم برآورد خود نویسندگان است و به‌طور مستقل تأیید نشد).
با این حال همه پاسخ نمی‌دهند. بر اساس مقاله، در مطالعه DAISY حدود 30% تومورهای HER2 IHC 3+ پاسخ ندادند. دانستن اینکه کدام بیمار پاسخ نخواهد داد اهمیت دارد. امروز انتخاب بر پایه وضعیت HER2 است؛ اما در این مطالعه سطح HER2 به‌تنهایی پاسخ‌دهندگان و غیرپاسخ‌دهندگان را از هم جدا نکرد.
فرضیه نویسندگان این است: مقاومت به T-DXd شاید کمتر به اندامی که ضایعه در آن قرار دارد و بیشتر به برنامه سیگنال‌دهی خود سلول تومور و معماری سلول‌های توموری و ایمنی بستگی داشته باشد. برای آزمودن این فرضیه، متاستازهای استخوان و مغز را در سطح فضایی مقایسه کردند. برای چارچوب کلی، مقاله‌های ما درباره سرطان پستان و متاستاز را ببینید.
خیر. مقاومت در سال‌های اخیر از زوایای مختلف توسط چند گروه بررسی شده است؛ سهم این مطالعه آن است که پروفایل‌سازی فضایی ضایعه‌های همان بیماران را با آزمایش‌هایی روی مسیر S100–RAGE و یک مهارکننده RAGE ترکیب می‌کند.
- 2023: مطالعه فاز 2 DAISY پاسخ به T-DXd را در سرطان پستان متاستاتیک با بیان متغیر HER2 بررسی کرد؛ مقاله به نرخ عدم پاسخ در آن مطالعه اشاره می‌کند.
- ژانویه 2026: گروهی از Caris Life Sciences در npj Breast Cancer داده‌های مولکولی 2,799 بیمار مبتلا به سرطان پستان را که با T-DXd درمان شده بودند گزارش کرد: بیان بالای ERBB2 با نتایج بهتر و بیان بالای ABCC1 (پمپ دفع دارو) با نتایج بدتر همراه بود؛ در نمونه‌های پس از درمان، جهش‌های ERBB2، NFE2L2، KEAP1 و TOP1 شایع‌تر بودند.
- 2026 (این مطالعه): پاسخ با افزودن یک مهارکننده RAGE که سیگنال S100–RAGE را هدف می‌گیرد افزایش یافت (در سطح سلول و موش). این پیوند میان S100–RAGE و T-DXd را جای دیگری نیافتیم؛ اما جست‌وجوی جامع ادبیات انجام ندادیم.
آیا سیگنال S100–RAGE می‌تواند مقاومت به T-DXd ایجاد کند و اگر RAGE مسدود شود چه می‌شود؟
طبق مطالعه، S100A7 و S100A9 در ضایعه‌های سرطان پستان متاستاتیک بدون پاسخ به T-DXd بالاتر بودند. TTP488 که گیرنده RAGE را مسدود می‌کند، در کشت سلولی دوز مؤثر T-DXd را به‌طور محسوس کاهش داد و در مدل موشی متاستاز ریه اثر را افزایش داد. این ترکیب در انسان آزموده نشده است؛ یافته‌ها همبستگی و پیش‌بالینی هستند.
مطالعه چگونه انجام شد؟
این کار در Houston Methodist در آزمایشگاه Stephen T.C. Wong و با همکاری دانشگاه Emory انجام شد. بودجه از کمک‌های مالی NIH و بنیادها تأمین شد؛ تعارض منافعی اعلام نشد. روند کار در نمودار زیر خلاصه شده است.
شکل 1 · روند انجام مطالعه
نمودار ساده‌شده؛ هر مرحله بر سطح متفاوتی از داده تکیه دارد.
| مرحله | چه کار شد؟ | چه یافت شد؟ |
|---|---|---|
| گروه بالینی (Emory، اکتبر 2022 تا مارس 2025) | 47 بیمار، 109 متاستاز؛ T-DXd با دوز 5.4 mg/kg هر 3 هفته | فایده بالینی در 31 بیمار، پیشرفت بیماری در 16 بیمار |
| ترانسکریپتومیکس فضایی (GeoMx DSP) | از استخوان و مغز دو نمونه از هر کدام (یکی با پاسخ، یکی مقاوم) + یک نمونه پریکارد و یک نمونه دیواره قفسه سینه | S100A7/S100A9 در تومورهای مقاوم بالاتر، مرز تومور–ایمنی فشرده‌تر |
| رده‌های سلولی (SKBR3، BT474 و دیگر) | T-DXd ± TTP488؛ ژن RAGE در SKBR3 با CRISPR حذف شد | IC50 به‌طور محسوس کاهش یافت |
| موش (دارای نقص ایمنی) | سلول‌های انسانی SKBR3 به ورید یا قلب تزریق شد؛ 4 هفته درمان | ترکیب کانون‌های متاستاتیک ریه را کاهش داد |
1. گروه بالینی: چه چیزی پاسخ را پیش‌بینی می‌کند؟
در این گروه، 31 نفر از 47 بیمار (66.0%) در نخستین ارزیابی RECIST 1.1 فایده بالینی داشتند که به‌صورت پاسخ کامل، پاسخ نسبی یا بیماری پایدار تعریف می‌شود؛ در 16 نفر (34.0%) بیماری پیشرفت کرد. نمودار زیر توصیفی است؛ گروه مقایسه ندارد.
نتیجه نخستین ارزیابی در 47 بیمار دریافت‌کننده T-DXd
درصد. نوار رنگی فایده بالینی (پاسخ کامل، پاسخ نسبی یا بیماری پایدار)، نوار خاکستری پیشرفت بیماری.
دو نتیجه از یک گروه؛ گروه کنترل ندارد و یک مجموعه کوچک از یک مرکز است. چون «بیماری پایدار» فایده به شمار آمده، این نسبت را نباید فقط به‌عنوان نرخ کوچک‌شدن تومور خواند.
| متغیر | ارتباط با پاسخ | مقدار در مقاله |
|---|---|---|
| سطح HER2 (پایین/بالا) | معنادار نیست | 81 مورد HER2 پایین، 18 مورد HER2 بالا، 10 نامشخص |
| ER/PR، Ki-67 | معنادار نیست | OR برابر 0.997 برای درصد ER/PR |
| اندام نمونه‌برداری‌شده | معنادار نیست | OR برابر 0.856 (فاصله اطمینان 95% از 0.707 تا 1.037؛ P = 0.113) |
| مصرف قبلی T-DM1 | همراه با پاسخ ضعیف‌تر | OR تک‌متغیره 4.53 (1.49–13.78؛ P = 0.008)؛ OR چندمتغیره 6.67 (1.50–29.58؛ P = 0.013) |
T-DM1 (Kadcyla) پیشتر در 16 بیمار استفاده شده بود و در 86 ضایعه استفاده نشده بود. این به آن معنا نیست که بیمارانی که T-DM1 گرفته‌اند سود نخواهند برد؛ این ارتباطی است که در یک مجموعه کوچک دیده شده است.
2. پروفایل‌سازی فضایی: تومورهای با پاسخ و بدون پاسخ چه شکلی دارند؟
پژوهشگران از متاستازهای استخوان و مغز، از هر کدام نمونه یک بیمار با پاسخ و یک بیمار بدون پاسخ، و همچنین یک نمونه پریکارد و یک نمونه دیواره قفسه سینه را به‌صورت فضایی پروفایل کردند. پس از کنترل کیفیت، 65 بخش و 7,709 ژن تحلیل شد؛ ناحیه‌های توموری و ایمنی جداگانه بررسی شدند. در ضایعه‌های با پاسخ، مرز تومور–ایمنی بلندتر و درهم‌فرورفته بود؛ در ضایعه‌های مقاوم، تومور توده‌های فشرده تشکیل می‌داد و سلول‌های ایمنی بیرون می‌ماندند (آشکارتر در نمونه مغز مقاوم). تفاوت طول مرز در استخوان P = 5.5 × 10⁻¹² و در مغز P = 1.1 × 10⁻¹⁰ بود؛ اما این مقادیر بر ناحیه‌های یک بیمار در هر گروه تکیه دارند و تعمیم‌پذیری میان بیماران را نشان نمی‌دهند.
شکل 2 · ضایعه‌های با پاسخ و بدون پاسخ
مقایسه ساده‌شده؛ ارتباط را نشان می‌دهد، نه علیت را.
در بیان ژن‌ها، در استخوان 314 و در مغز 200 ژن تفاوت داشتند. در هر دو اندام مشترکاً 22 ژن مرتبط با پاسخ (مانند خانواده GST، FABP7، HMGCS2، LGALS3BP) و 10 ژن مرتبط با مقاومت (ژن‌های مربوط به التهاب و اسکلت سلولی، S100A7 و S100A9) پدیدار شد. S100A7/S100A9 در هر سه نمونه استخوان، مغز و بافت نرم در تومورهای مقاوم بالاتر بودند.
3. داده مستقل و پروتئومیکس
در یک مجموعه داده بیرونی (KM-Plotter) شامل 1,936 بیمار مبتلا به سرطان پستان که شیمی‌درمانی گرفته بودند، نمره بالای S100 با بقای بدون پیشرفت کوتاه‌تر همراه بود (HR از 1.15 تا 1.58؛ P لگ‌رتبه = 0.0002)؛ میان بیماران HER2 مثبت و منفی تفاوتی نبود (P = 0.1039). چون این بیماران شیمی‌درمانی گرفته بودند و نه T-DXd، S100 می‌تواند نشانگر عمومی سیر نامطلوب هم باشد. در گروه‌های فضایی خود نویسندگان، همبستگی میان نمره S100 و بقای بدون پیشرفت معنادار نبود (اسپیرمن R = −0.77؛ P = 0.103).
در تحلیل پروتئومیکس، ضایعه استخوانی مقاوم S100P و CD36 بالاتر و توپوایزومراز I (آنزیم هدف) پایین‌تر داشت؛ ضایعه‌های با پاسخ Hsp27، MX1 و AIF بالاتر داشتند. ضایعه مغزی مقاوم اما HER2، S100A8/A9، فیبرونکتین و توبرین بالاتر داشت و توپوایزومراز I تغییری نکرده بود. یعنی در ضایعه مغزی مقاوم هدف (HER2) کاهش نیافته بود. میان S100P و HER2 فسفریله در استخوان (r = 0.604) و میان S100A8/A9 و HER2 کل در مغز (r = 0.723) همبستگی مثبت یافت شد (در هر دو P < 0.001). سطح RAGE کل میان گروه‌ها تفاوتی نداشت؛ اما AKT1 فسفریله (P = 0.0014)، ERK1/2 (P = 0.009) و STAT3 (P = 0.0067) در ضایعه‌های مقاوم بالاتر گزارش شد. اینها همبستگی هستند؛ نشان نمی‌دهند که S100 این مسیرها را روشن می‌کند.
4. آزمایش‌های سلولی: با مسدود شدن RAGE، T-DXd قوی‌تر است
سلول‌های HER2 مثبت SKBR3 و BT474 به‌مدت 72 ساعت در معرض T-DXd (از 0.01 تا 10 µg/mL) با و بدون 0.5 µM داروی TTP488 قرار گرفتند که به‌تنهایی سمی نیست. با افزودن TTP488، IC50 در SKBR3 حدود 48 برابر و در BT474 حدود 700 برابر کاهش یافت (نسبت‌ها از مقادیر گزارش‌شده محاسبه شده‌اند). نویسندگان در بحث «نزدیک به دو مرتبه بزرگی» می‌نویسند؛ تفاوت محاسبه‌شده برای SKBR3 با این سازگار نیست.
IC50 داروی T-DXd (نانومولار): بدون TTP488 و با TTP488
مقدار کمتر یعنی برای اثر بر نیمی از سلول‌ها به دارو کمتری نیاز است. نوار رنگی T-DXd + TTP488، نوار خاکستری فقط T-DXd.
دو بازوی یک آزمایش در هر رده سلولی؛ نتیجه کشت سلولی است. تفاوت مطلق: در SKBR3 حدود 12.7 و در BT474 حدود 28 نانومولار؛ کاهش نسبی حدود 48 و 700 برابر. پهنای نوارها بر مقیاس 30 نانومولار است.
سلول‌های BT474 بیان آشکار S100 را نشان دادند، در حالی که S100 در SKBR3 بسیار پایین بود؛ با این حال SKBR3 نیز با TTP488 حساس‌تر شد. این نشان می‌دهد که اثر شاید فقط به لیگاندهای S100 بستگی نداشته باشد (این تفسیر از ما است). وقتی ژن RAGE در SKBR3 با CRISPR حذف شد، IC50 حدود 11.7 برابر کاهش یافت و فسفریلاسیون p65 کم شد؛ افزودن TTP488 به سلول‌های حذف‌شده حساسیت بیشتری نیاورد که این را تأیید می‌کند که دارو از راه RAGE اثر می‌کند. ترکیب، کاسپاز-3 شکسته (نشانگر آپوپتوز) و γH2AX (نشانگر آسیب DNA) را افزایش داد و BCL-2 را کاهش داد. حساس‌شدن در رده‌های MB231-HER2 و 4T1.2-HER2 نیز دیده شد. TTP488 تنها ماده مسدودکننده RAGE بود که به کار رفت؛ آزمایشی که در آن پروتئین‌های S100 به سلول‌ها افزوده شود انجام نشد.
5. آزمایش موشی: ترکیب در متاستاز ریه
به موش‌های ماده دارای نقص ایمنی (نود) تعداد 1.75 × 10⁵ سلول SKBR3 از بطن چپ قلب یا ورید دم تزریق شد. از روز سوم و به‌مدت 4 هفته، حلال، T-DXd (10 mg/kg داخل وریدی)، TTP488 (3 mg/kg، خوراکی، روزانه) یا هر دو با هم دریافت کردند. این دوز موش را نمی‌توان مستقیماً با دوز انسانی 5.4 mg/kg مقایسه کرد.
| سنجه (ریه) | مقایسه | نتیجه |
|---|---|---|
| کانون متاستاتیک در هر برش | ترکیب – حلال | P = 0.0092 |
| کانون متاستاتیک در هر برش | ترکیب – فقط T-DXd | P = 0.01 |
| کانون متاستاتیک در هر برش | فقط TTP488 – حلال | P = 0.09 (معنادار نیست) |
| اندازه متوسط ضایعه | ترکیب – فقط T-DXd | P = 0.0013 |
| مساحت کل ضایعه‌ها | ترکیب – حلال / فقط T-DXd | P = 0.0061 / P = 0.11 (مورد دوم معنادار نیست) |
کاسپاز-3 شکسته در بافت، در گروه ترکیب حدود 2.3 برابر بالاتر از حلال بود (P < 0.001) و از گروه فقط T-DXd نیز بالاتر بود (P < 0.001).
کاسپاز-3 شکسته در متاستازهای ریه (نشانگر آپوپتوز)
چند برابر شدن نسبت به گروه حلال. نوار رنگی T-DXd + TTP488، نوار خاکستری حلال (کنترل).
دو بازوی یک آزمایش. تفاوت مطلق حدود 1.3 واحد ضریب است؛ مقدار «حدود 2.3 برابر» از متن مقاله گرفته شده و شمار حیوانات در توضیح شکل n = 3 و در روش‌ها n = 10 آمده است. پهنای نوارها بر مقیاس 3 برابر است.
اگرچه خلاصه مقاله «مدل‌های متاستاز ریه و مغز» را نام می‌برد، متن نتایج عددی را فقط برای ریه می‌دهد. مدل موشی با ایمنی سالم (4T1.2-HER2، کاشته‌شده در چربی پستان) کار نکرد: تومورها خودبه‌خود پسرفت کردند و تا روز 14 در 12 موش از 20 موش به‌طور کامل ناپدید شدند؛ نویسندگان این را به رد HER2 انسانی نسبت می‌دهند.
بنابراین اثر ترکیب بر ایمنی ناشناخته است. اینکه مسیرهای مشابه برای دیگر کونژوگه‌های آنتی‌بادی–دارو (ساسیتوزوماب گووی‌تکان، داتوپوتاماب دروکستکان) هم برقرار است یا نه نیز ناشناخته است. برای منطق کلی مقاومت، مقاله ما درباره مقاومت به درمان و مطالعه مقاومت به مهارکننده‌های PARP را ببینید.
بر اساس مقاله Enhertu در سایت ما، T-DXd از مه 2024 در ترکیه مجوز دارد (دارنده مجوز Daiichi Sankyo)؛ در خلاصه مشخصات دارو سرطان پستان متاستاتیک HER2 مثبت و HER2 پایین، سرطان معده HER2 مثبت و سرطان ریه دارای جهش HER2 ذکر شده و برای هیچ‌یک از این موارد بازپرداخت وجود ندارد. بیماران هزینه دارو را خودشان می‌پردازند؛ احکام دادگاه تضمین نیست. در همان مقاله برای ویال 100 mg قیمت 44,538.10 TL تا مارس 2026 آمده است. نتوانستیم این اطلاعات را به‌طور مستقل از ثبت‌های TİTCK (سازمان دارو و تجهیزات پزشکی ترکیه) و SUT (فهرست بازپرداخت بیمه اجتماعی) بررسی کنیم. TTP488 (با نام آزلیراگون نیز شناخته می‌شود) در هیچ کشوری برای سرطان پستان تأیید نشده است؛ در ترکیه مجوز و راه دسترسی ندارد و استفاده از آن فقط در چارچوب پژوهش است. برای چارچوب کلی داروهای بدون مجوز، مقاله‌های ما درباره داروهای واردشده از خارج، نقشه دسترسی و راهنمای SUT را ببینید.
توصیه‌های عملی برای بیماران و بستگان آن‌ها
- این مطالعه درمان یا آزمونی را که امروز قابل استفاده باشد توصیف نمی‌کند. اگر T-DXd می‌گیرید، دارو را خودسرانه قطع نکنید؛ درباره پاسخ و عوارض جانبی با انکولوژیست خود صحبت کنید.
- اگر پیشتر T-DM1 گرفته‌اید، این اطلاعات را همراه با انکولوژیست خود در برنامه درمان در نظر بگیرید. ارتباط یافت‌شده در مطالعه بر 16 بیمار تکیه دارد و دلیلی برای کنار گذاشتن T-DXd نیست.
- درباره توالی‌یابی نسل جدید، بیوپسی و نقشه‌برداری تومور با پزشک خود گفت‌وگو کنید. برای S100 یا RAGE امروز آزمون روتین وجود ندارد.
- مکمل‌هایی را که ادعا می‌شود RAGE یا S100 را «مسدود» می‌کنند، یا راه‌های تهیه TTP488/آزلیراگون را امتحان نکنید. در دوران درمان سرطان، مکمل‌ها را بدون مشورت با انکولوژیست مصرف نکنید.
- رویکردهای جدید از مراحل پیش‌بالینی و بالینی می‌گذرند؛ برای بیماران واجد شرایط، کارآزمایی‌های بالینی می‌توانند گزینه باشند. در انسان نخستین گام معمولاً یک مطالعه فاز 1 است.
پرسش‌های متداول
- چرا مقاومت به T-DXd پدید می‌آید و این مطالعه چه می‌افزاید؟
- مقاومت می‌تواند چند علت داشته باشد؛ پمپ‌های دفع دارو، تغییر آنزیم هدف و برنامه‌های سیگنال‌دهی تومور در مطالعات مختلف برجسته شده‌اند. این مطالعه نشان داد که سیگنال S100–RAGE در ضایعه‌های بدون پاسخ برجسته است. این یافته با آزمایش‌های سلولی و موشی تقویت شد، اما رابطه علّی در انسان اثبات نشده است.
- آیا TTP488 (آزلیراگون) را می‌توان همراه T-DXd به کار برد؟
- خیر، این ترکیب در بیماران آزموده نشده و برای سرطان پستان تأیید نشده است. مقاله اشاره می‌کند که این دارو در انسان داده‌های ایمنی فاز 2/3 دارد؛ اما این نشان نمی‌دهد که ترکیب ایمن یا مؤثر است. استفاده از آن فقط در چارچوب یک کارآزمایی بالینی قابل بررسی است.
- آیا HER2 پایین بودن یعنی پاسخ نخواهم داد؟
- خیر. در این گروه سطح HER2 پاسخ را به‌طور معنادار تفکیک نکرد، یعنی در بیماران HER2 پایین هم پاسخ دیده شد. با این حال کاربرد T-DXd بر اساس نتیجه HER2 تعیین می‌شود و تصمیم را انکولوژیست شما می‌گیرد.
- پیشتر T-DM1 گرفته‌ام؛ آیا T-DXd اثر نخواهد کرد؟
- این قطعی نیست. در مطالعه، مصرف قبلی T-DM1 با پاسخ ضعیف‌تر همراه بود، اما این بر 16 بیمار تکیه دارد و فاصله اطمینان پهن است. تصمیم درمانی را انکولوژیست با نگاه به کل بیماری می‌گیرد.
واژه‌نامه
- کونژوگه آنتی‌بادی–دارو (ADC)
- نوعی دارو که در آن آنتی‌بادی شناسای هدفی بر سلول سرطانی، بار شیمی‌درمانی را حمل می‌کند.
- T-DXd (تراستوزوماب دروکستکان)
- یک ADC که مهارکننده توپوایزومراز I را به آنتی‌بادی شناسای HER2 پیوند می‌دهد؛ نام تجاری Enhertu.
- پروتئین‌های S100
- خانواده‌ای از پروتئین‌های متصل‌شونده به کلسیم که می‌توانند به‌عنوان سیگنال آسیب و التهاب هم عمل کنند (مانند S100A7، S100A8، S100A9، S100P).
- RAGE
- گیرنده سطحی که مولکول‌هایی مانند پروتئین‌های S100 به آن متصل می‌شوند و می‌تواند بر مسیرهای درون سلول مانند NF-κB، ERK، AKT و STAT3 اثر بگذارد.
- TTP488 (آزلیراگون)
- ماده پژوهشی خوراکی که RAGE را مسدود می‌کند؛ برای سرطان پستان تأیید نشده است.
- ترانسکریپتومیکس فضایی (GeoMx DSP)
- روشی که بیان ژن را در ناحیه‌های منتخب (تومور، سلول ایمنی) یک برش بافتی جداگانه اندازه می‌گیرد.
تفسیر آکادمی DROZDOGAN
این مطالعه نشان می‌دهد که توضیح عدم پاسخ به T-DXd تنها با سطح HER2 کافی نیست و برنامه سیگنال‌دهی خود تومور هم ممکن است نقش داشته باشد، اما هنوز در سطح فرضیه است.
⚡ چرا مهم است
T-DXd به‌طور گسترده استفاده می‌شود و بخشی از بیماران پاسخ نمی‌دهند. اینکه ماده‌ای خوراکی با داده ایمنی در انسان (TTP488) مسیری از مقاومت را هدف بگیرد، ایده‌ای مشخص برای یک کارآزمایی بالینی ارائه می‌دهد.
✅ نقاط قوت
ضایعه‌های واقعی بیماران، اندام‌های متفاوت مانند استخوان و مغز، ترکیب داده‌های فضایی و پروتئومیک با آزمایش‌های سلولی و موشی و نشان دادن اینکه با حذف ژن RAGE دارو بر هدف مورد نظر اثر می‌کند. نویسندگان محدودیت‌های خود را آشکارا بیان می‌کنند.
⚠️ محدودیت‌ها
تحلیل فضایی بر 4 نمونه (به‌علاوه 2) تکیه دارد و مقادیر P در سطح ناحیه و نه بیمار محاسبه شده‌اند که می‌تواند به مقادیر P بیش از حد خوش‌بینانه بینجامد. نمره S100 در گروه‌های خود نویسندگان به‌طور معنادار با بقا ارتباط نداشت؛ داده بیرونی از بیماران دریافت‌کننده شیمی‌درمانی است. TTP488 با وجود S100 بسیار پایین در SKBR3 مؤثر بود؛ این نشان می‌دهد که تفسیر S100–RAGE شاید تنها توضیح نباشد (تفسیر ما). آزمایش‌های موشی در حیوانات دارای نقص ایمنی انجام شد، مدل با ایمنی سالم شکست خورد، نتایج متاستاز مغزی در متن به‌صورت عددی نیامده و دوز 10 mg/kg موش با دوز بالینی معادل نیست.
🩺 در عمل
هیچ تغییری توصیه نمی‌شود. اندازه‌گیری S100 یا RAGE در کاربرد بالینی نیست؛ تصمیم درباره T-DXd همچنان بر اساس موارد مصرف تأییدشده و ارزیابی انکولوژیست است.
❓ پرسش‌های باز
آیا افزایش S100 ویژه T-DXd است یا نشانگر عمومی سیر نامطلوب؟ آیا S100 واقعاً از راه RAGE اثر می‌کند؟ آیا ترکیب در مدل با ایمنی سالم و در بیماران کار می‌کند؟ دوز درست و نمای ایمنی چیست؟
نتیجه‌گیری: S100–RAGE نامزدی جالب برای مقاومت به T-DXd است که به نظر می‌رسد با دارو قابل هدف‌گیری باشد؛ اما شواهد به یک ارتباط در گروه کوچک و اثرها در سطح سلول و موش محدود است. این دلیل کافی برای پیشنهاد یک کارآزمایی بالینی است، نه برای تغییر درمان.
- این مقاله در اکتبر 2026 تهیه شده است.
- داده‌ها از متن کامل در PubMed Central (PMC13495545؛ تاریخ انتشار در رکورد: 17 ژوئیه 2026) گرفته شده‌اند؛ بیانیه مطبوعاتی Houston Methodist و خبر ecancer (3 تا 4 اوت 2026) برای مقایسه استفاده شد. چون متن کامل با ابزار خلاصه‌ساز خودکار خوانده شده، توصیه می‌کنیم اعداد کلیدی پیش از انتشار دوباره با مقاله مقایسه شوند.
- اینکه TTP488 همان آزلیراگون است در مقاله نیامده و در منابع شرکت و رسانه‌ها آمده است. اطلاعات مربوط به اینکه آزلیراگون در مطالعه فاز 3 آلزایمر کارایی نشان نداد و مطالعات فاز 2 در گلیوبلاستوما در جریان بود، بر مصاحبه یکی از مدیران شرکت در آوریل 2024 استوار است؛ وضعیت کنونی تأیید نشد.
- اطلاعات مجوز، بازپرداخت و قیمت در ترکیه از مقاله Enhertu در سایت ما گرفته شده و به‌طور مستقل از ثبت‌های TİTCK و SUT تأیید نشده است. برای کادر «آیا نخستین بار است؟» جست‌وجوی جامع ادبیات انجام نشد.
- مقاله ناهماهنگی‌های زیر را دارد و مقادیر همان‌گونه که هست منتقل شده‌اند: برنامه T-DXd در موش در روش‌ها هر 3 روز و در نتایج دو بار در هفته است؛ شمار حیوانات در روش‌ها 10 و در توضیح شکل 3 است؛ عبارت «نزدیک به دو مرتبه بزرگی» با کاهش محاسبه‌شده حدود 48 برابری SKBR3 سازگار نیست؛ میان شمار ناحیه‌ها (102) و شمار بخش‌ها پس از کنترل کیفیت (65) و نیز در مجموع دسته‌های HER2 (99؛ 81/18/10) تفاوت‌های توضیح‌داده‌نشده وجود دارد؛ فاصله اطمینان گزارش‌شده برای AKT1 فسفریله قابل تفسیر نبود. جهت OR گزارش‌شده برای T-DM1 (عدم پاسخ یا پاسخ) باید جداگانه با جدول بررسی شود.
- مقایسه‌های نمودارها هر یک به بازوهای یک آزمایش مربوط‌اند؛ میان مطالعات مختلف مقایسه‌ای انجام نشده است. نمودار شماتیک از متن استخراج شده و داده تازه‌ای ندارد. تفسیر آکادمی از آنِ ما است.
منابع
- Dong W, Wang S, Chan B, Vasquez M, Cui JZM, Sampson J, Sannes C, Yang W, Puri A, Chang J, Zhao H, Li X, Wong STC. Targetable S100-RAGE signaling mediates intrinsic trastuzumab deruxtecan resistance in metastatic breast cancer. Clin Cancer Res, 2026. doi.org · PMC13495545 · PubMed
- Houston Methodist. Scientists identify promising new target behind treatment resistance in advanced breast cancer (بیانیه مطبوعاتی، اوت 2026). houstonmethodist.org
- ecancer. Scientists identify promising new target behind treatment resistance in advanced breast cancer (4 اوت 2026). ecancer.org
- Mosele F, et al. Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression: the phase 2 DAISY trial. Nat Med 2023. PubMed
- Mechanisms of resistance to trastuzumab deruxtecan in breast cancer elucidated by multi-omic molecular profiling. npj Breast Cancer, 2026 (Caris Life Sciences). PMC12774910
- Clinical Trial Vanguard. Cantex Pharma's azeliragon therapy: a potential cancer breakthrough (مصاحبه با یکی از مدیران شرکت، 2024). clinicaltrialvanguard.com
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
