Sollten alle Krebspatienten auf erbliche Genveränderungen getestet werden?

Neue wissenschaftliche Erkenntnisse weisen bei Patienten mit verschiedenen Krebsarten auf den Nutzen von genetischen Keimbahntests (auf erbliche Veränderungen) hin. Solche Tests können Mutationen erkennen, die eine Änderung der Behandlung erfordern könnten, das Erproben einer zielgerichteten Behandlung ermöglichen und außerdem die Früherkennung bei Menschen mit hohem Risiko und ihren Familienangehörigen steuern.

Was ist eine erbliche Krebsmutation der Keimbahn?

Krebs ist eine Gruppe von Erkrankungen, bei denen sich Zellen infolge der Ansammlung bestimmter genetischer Schäden unkontrolliert vermehren. Dauerhafte Veränderungen in unserem genetischen Code, der DNA, nennen wir Mutationen. Diese Mutationen werden grundsätzlich in zwei Klassen eingeteilt: somatische (in Körperzellen) und Keimbahn-Mutationen (in Geschlechtszellen). Somatische Mutationen entstehen im Laufe des Lebens nach der Geburt und werden nicht an die nächste Generation weitergegeben. Keimbahnmutationen werden dagegen über die Keimzellen, also Spermien und Eizellen, übertragen und gehen von den Eltern auf das Kind über.

Nachfolgend sind die häufigsten erblichen Mutationen aufgeführt, deren Zusammenhang mit Krebs bekannt ist:

ASCO 2021 betont Tests auf erblichen Krebs

Die neuen Daten stammen aus mehreren Studien, die kürzlich auf der virtuellen Jahrestagung 2021 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt wurden.

Eine Studie mit Prostatakrebs-Patienten (Abstract 10504) ergab, dass 10,8% der Patienten pathogene erbliche Genveränderungen aufwiesen. 15% dieser Varianten waren eine PARP-Inhibitor-Behandlung erfordernde BRCA1/2-Mutationen.

Fachkräfte in der Onkologie haben Routinetests jedoch nur langsam übernommen; viele Studien zeigen, dass zahlreiche Onkologen genetische Tests noch nicht in die routinemäßige Krebsbehandlung aufgenommen haben.

Kolorektaler Krebs ist ein gutes Beispiel: Klinische Leitlinien empfehlen bei allen Patienten mit dieser Diagnose einen genetischen Keimbahntest auf erbliche Veränderungen. Dennoch ergab eine Studie mit 55.595 Personen, dass nur 6% der Patienten mit kolorektalem Krebs getestet wurden (Abstract 10514).

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Warum sollten Krebspatienten auf erbliche Genveränderungen getestet werden?

Übermäßig restriktive, komplizierte und ineffektive Testleitlinien stellen eine große Hürde dar, die Patienten ausschließt, die eindeutig von einem Test profitieren würden.

Die meisten fachlichen Leitlinien beruhen noch immer auf Erkenntnissen von vor vielen Jahren, als Tests teuer waren und ihr Nutzen weniger verstanden wurde. Dies führte zu restriktiven Vorgaben.

Die Kosten sind inzwischen deutlich gesunken, und es gibt zunehmend Belege für eine Ausweitung der genetischen Testkriterien. Die Leitlinien haben sich jedoch nur langsam verändert.

Dieses zögerliche Veränderungstempo verzögert auch die Erstattungspolitik und schränkt den Zugang der Patienten zu wichtigen genetischen Informationen weiter ein. Trotz sinkender Preise bleibt die fehlende Erstattung für eine erhebliche Zahl von Patienten ein Hindernis.

Infolge des mangelnden Verständnisses für die Rolle erblicher Genveränderungen bei der Beeinflussung von Krebshäufigkeit, Behandlung und Rückfällen werden Onkologen die Bedeutung von Tests auf erblichen Krebs bald besser verstehen.

Notwendigkeit kontinuierlicher Weiterbildung

Onkologen benötigen kontinuierliche Weiterbildung und aktuelle Informationen zur Krebsfrüherkennung und zur Früherkennung bei erblichen Krebserkrankungen.

Wenn mehr Studien wie die in diesem Jahr auf der ASCO 2021 vorgestellten Arbeiten zu erblichen Krebstests präsentiert und veröffentlicht werden und Leitliniengremien zur Bewertung zusammenkommen, werden wir eine deutliche Beschleunigung des Wandels erleben.

Vernachlässigte erbliche Tests bei kolorektalem Krebs

Die Studie zu kolorektalem Krebs (Abstract 10514) untersuchte mithilfe von zwei unabhängigen Datensätzen die Nutzung genetischer Tests auf erbliche Veränderungen bei 55.595 Patienten. Einer umfasste sowohl privat versicherte als auch bei Medicare Advantage eingeschriebene Personen; der zweite umfasste Patienten eines Versicherers, der genetische Tests auf erbliche Veränderungen bei allen Patienten mit kolorektalem Krebs erstattet.

Nur sehr wenige Patienten erhielten einen genetischen Test auf erbliche Veränderungen — 8,1% in der privat versicherten Gruppe und 3,8% in der Medicare-Gruppe.

Von 788 Patienten, deren Ergebnisse zur Auswertung vorlagen, hatten 143 (18%) pathogene/wahrscheinlich pathogene Genveränderungen, unter anderem in MSH2, MLH1, PMS2, MSH6, CHEK2, APC, BRCA2, ATM und MUTYH.

Studienautorin Dr. Sarah Nielsen sagte: „77% der 30 Gene mit nachgewiesenen Veränderungen waren klinisch handlungsrelevant und enthielten ein medikamentöses Ziel“.

„Somit könnten 44% der Patienten aufgrund der mit dem Lynch-Syndrom verbundenen pathogenen Varianten (Veränderungen) in den Mismatch-Reparaturgenen für Präzisionsbehandlungen wie PD1- und PD-L1-Inhibitoren potenziell geeignet sein“, sagte sie.

Weitere 25% könnten für die Teilnahme an klinischen Krebsstudien geeignet sein, einschließlich Studien mit PARP-Inhibitoren. Sie sagte außerdem: „92% der Patienten könnten aufgrund der in ihren Genen nachgewiesenen Varianten nach NCCN oder anderen veröffentlichten Behandlungsleitlinien für Änderungen ihrer klinischen Versorgung infrage kommen“.

Hinweis: NCCN steht für das US-amerikanische „National Comprehensive Cancer Network“. Es ist ein Zusammenschluss von 31 Krebszentren, von denen die meisten vom National Cancer Institute als umfassende Krebszentren in den USA ausgewiesen wurden. Onkologen weltweit greifen bei der Behandlung verschiedener Krebsarten am häufigsten auf NCCN-Leitlinien zurück. 

In einer Diskussion zu dem Artikel wies Dr. Milan Radovich darauf hin, dass genetische Tests auf erbliche Veränderungen in den USA zwar durch eine Versicherungspolice abgedeckt seien, aber nur sehr selten angefordert würden.

Die Ergebnisse zeigen jedoch, dass 92% der Patienten, deren Tumoren eine erbliche Genveränderung aufweisen, für eine Änderung ihrer Behandlung infrage kommen.

Ein erheblicher Teil der Patienten mit kolorektalem Krebs profitiert von genetischen Tests auf erbliche Veränderungen. Sie beeinflussen nicht nur die Entscheidungen zur Behandlung, sondern auch die Erkennung gefährdeter Angehöriger. Angesichts der Häufigkeit erblicher pathogener Mutationen bei Krebspatienten sollte die erforderliche genetische Testung der Familie zusammen mit genetischer Beratung geplant werden.

Tests auf erblichen Krebs bei Prostatakrebs

Die Prostatakrebsstudie (Abstract 10504) umfasste 615 Patienten, von denen 58% die NCCN-Kriterien von 2019 für einen genetischen Test auf erbliche Veränderungen erfüllten. Insgesamt wurden bei 10,8% der Patienten 72 pathogene Varianten nachgewiesen; 15% dieser Varianten lagen in BRCA1/2.

Dr. Colin Pritchard, Lehrkraft in der Abteilung für Labormedizin und Pathologie der University of Washington, kommentierte, die Hauptbotschaft dieser Studie sei, dass bei Einhaltung der NCCN-Leitlinien manche Träger erblicher Mutationen übersehen werden könnten.

In einer Diskussion zu dem Artikel sagte er: „Vielleicht sollten wir dies also überdenken, und möglicherweise kommen vereinfachte Tests infrage. Obwohl Mutationen bei Erkrankungen mit niedrigem Risiko recht selten gefunden werden, könnten wir zur Vereinfachung sogar einen genetischen Test auf erbliche Veränderungen bei allen Männern mit Prostatakrebs erwägen.“