Wie beeinflusst die Mikrobiota die Entstehung von Dickdarm- und Enddarmkrebs?

Dickdarm- und Enddarmkrebs ist bei Männern und Frauen die 3. häufigste Krebsart und die vierthäufigste Krebstodesursache. Höheres Alter, entzündliche Darmerkrankung (İBS), erbliche Syndrome, familiärer Darmkrebs, eigene Polypen, Adipositas, Ernährung, Umwelt und Lebensstil zählen bei kolorektalen Karzinomen zu den Risikofaktoren. Frühe Symptome fehlen meist. Eine Koloskopie ist die wirksamste Früherkennung. Sie wird hierzu allen Menschen ab 45 Jahren empfohlen.

Wie hängen Darmbakterien, also die Mikrobiota, und Dickdarmkrebs zusammen?

Kolon- und Rektumkarzinome werden weltweit häufiger. Adipositas, Ernährungsentscheidungen, Bewegungsmangel, Alkohol und Tabak als Umwelt- und Lebensstilfaktoren beeinflussen ihre Entstehung.

Darmmikrobiotawird durch Ernährung und Lebensstil geprägt. In den letzten Jahren mehren sich Belege für einen engen Zusammenhang mit Kolon- und Rektumkarzinomen.

Heute erlauben taxonomische Analysen bakterieller 16S-ribosomaler RNA, Metagenomik (umfassende Gensequenzanalysen) und Hochdurchsatzsequenzierung eine genauere Untersuchung der menschlichen Darmmikrobiota. Proben für Mikrobiomanalysen stammen aus Stuhl oder Schleimhaut mittels Biopsie als Entnahmemethode.

Die wertvollste Empfehlung für eine gesunde Mikrobiota ist die derzeit als beste Ernährungsweise belegte mediterrane Ernährung:

Was ist Dysbiose?

Eine veränderte Zusammensetzung des normalen Darmmikrobioms heißt Dysbiose . Unser Körper beherbergt harmlose Bakterien-, Viren-, Pilz- und Parasitenkolonien, die Mikrobiota. Umwelteinflüsse können eine oder mehrere nützliche Bakterienkolonien verändern. Viele Studien verbinden bakterielle Dysbiose mit der Entwicklung von Adenomen und Krebs in Kolon und Rektum.

Was stört das Gleichgewicht der Darmbakterien?

Jede Störung des mikrobiellen Gleichgewichts kann Dysbiose verursachen. Mögliche Faktoren sind:

• Ernährungsänderungen mit mehr Protein, Zucker oder Zusatzstoffen (siehe verarbeitete Lebensmittel)
• Rückstände auf ungewaschenem Obst, beispielsweise Pestizide und andere versehentlich aufgenommene Chemikalien
• täglicher Alkoholkonsum, zwei oder mehr Getränke pro Tag
• neu begonnene Medikamente
• schlechte Mundhygiene
• starker Stress oder Angst
• ungeschützter Geschlechtsverkehr, der schädlichen Bakterien aussetzen kann.

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Welche Bakterien sind die üblichen Verdächtigen?

Zu den Bakterien, die zum Übergang von Dysbiose zur Krebsentstehung beitragen, zählen besonders Fusobacterium nucleatum, Bacteroides fragilis und Escherichia coli als hervorgehobene Arten.

1. Fusobecterium nucleatumist ein gramnegatives, anaerobes Bakterium, das besonders häufig in Mund und Speichel vorkommt. Neben Zahn- und Zahnfleischinfektionen wirkt es auch bei Infektionen außerhalb des Mundes invasiv und entzündungsfördernd. In Tumoren und Stuhlproben von Darmkrebspatienten findet sich übermäßig viel F. nucleatum. Studien zeigen steigende Werte parallel zur Entwicklung von gesundem Gewebe über Adenome bis zum Karzinom. Seine Konzentration im Tumorgewebe ist zudem ein prognostischer Marker für den Verlauf.
2. Escherichia coligehört zur normalen Darmflora. Manche E.-coli-Stämme können im Darm Entzündungen auslösen. Sie produzieren außerdem Colibactin und andere potenziell krebsauslösende Toxine. Die Menge schleimhautassoziierter E. coli im Krebsgewebe korreliert mit Tumorstadium und Prognose.
3. Bacteroides fragilismacht %1-2 der menschlichen Mikrobiota aus. Durch Enterotoxinproduktion kann B. fragilis (ETBF) zur entzündungsassoziierten Tumorentstehung, etwa bei Kolitis, beitragen.

Viele Studien verbinden die Mikrobiota mit Adenom- und anschließender Krebsentwicklung. Obwohl manche Bakterien krebsfördernd wirken können, sind die spezifischen Verursacher und Mechanismen nicht vollständig bestimmt. Weitere Humanstudien zur Verbindung von Darmmikrobiota und Dickdarmkrebs sind nötig.

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Welche mikrobiellen Mechanismen beeinflussen die Krebsentwicklung?

Dargestellt sind das tumorbedingte luminale Milieu, eine gestörte Barrierefunktion und eine Gruppe kommensaler Bakterien, die bei Tumorentstehung und Fortschreiten mitwirken.

Das FadA-Antigen von Fusobacterium nucleatum bindet E-Cadherin an Darmepithelzellen (BEH), um β-Catenin zu aktivieren. Dies führt zu unkontrolliertem Wachstum, stammzellähnlichen Eigenschaften, Verlust der Zellpolarität und möglicherweise MSI-Instabilität . Durch Beteiligung von TLR4 und MyD88 wirkt Fusobacterium nucleatum in der Tumormikroumgebung entzündungsfördernd. Zudem moduliert es nachweislich über die Aktivierung regulatorischer Mikro-RNAsdie Autophagie in IECs.

E.-coli-Stämme mit einer Polyketidsynthaseinsel (pks), die das Genotoxin Colibactin kodiert, werden häufig in menschlichen kolorektalen Tumoren gefunden. Neben der Genotoxizität von Colibactin wird Zellwachstum durch zelluläre Seneszenz im Zusammenhang mit der Expression des Hepatozytenwachstumsfaktors HGF aufrechterhalten.

Enterotoxigenes Bacteroides fragilis (ETBF) erzeugt in Tiermodellen Entzündung und Tumoren. Es produziert reaktive Sauerstoffspezies ROS und Sperminoxidase SPO, wodurch DNA-Schäden ausgelöst werden. ETBF steht mit Th17-Antworten in Verbindung.

Sulfatreduzierende Bakterien wie Bilophila wadsworthia oder Alistipes spp. können durch Schwefelwasserstoff H2S genotoxisch wirken. Beide Stämme erhöhen bei empfänglichen Tieren die Entzündung.