درمان و مدیریت بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) – پژوهش‌های تازه امیدبخش

درمان‌های احتمالی COVID-19

بیماری کروناویروس جدید COVID-19، در اروپا و آمریکای شمالی به‌سرعت منتشر می‌شود. برای کنترل همه‌گیری رو به رشد و درمان بیماران گزینه‌های محدودی داریم. پیشگیری از بیماری در اولویت اهمیت است و قرنطینه، جداسازی، اقدامات کنترل عفونت و مراقبت حمایتی بیماران نقش بزرگی دارند. کمبود ما نبود داروی ضدویروسی اختصاصی برای درمان مبتلایان و واکسن ویژه برای کاهش انتقال است.

یادداشت: نام علمی کروناویروس جدید SARS-CoV-2 است، درحالی‌که نام بیماری ناشی از این ویروس COVID-19 تعیین شده است.

در میان گزینه‌های بالقوه درمان، عوامل ضدویروسی متعدد، ایمنی‌درمانی‌ها و واکسن‌ها در حال بررسی و توسعه‌اند. پژوهش‌های درمانی آینده را می‌توان چنین برشمرد؛

عوامل ضدویروسی «در حال آزمایش» در درمان بیماری کروناویروس جدید

رمدسیویر

عامل ضدویروسی وسیع‌الطیف رمدسیویر پیش‌داروی آنالوگ نوکلئوتیدی است. در 2003 برای SARS-CoV-1 و در 2012 برای MERS-CoV نشان داده شده که تکثیر کروناویروس‌های انسانی را در کشت بافتی آزمایشگاهی مهار می‌کند. اثربخشی آن در مدل حیوانی برای SARS-CoV-1 و MERS-CoV نشان داده شده است. رمدسیویر همچنین برای عفونت ویروس ابولا در کارآزمایی بالینی فاز IIIحضور دارد.

در آمریکا، کره جنوبی و چین رمدسیویر در درمان COVID-19 در چند کارآزمایی فاز 3 ارزیابی می‌شود. مطالعه آزمایشگاهی نشان داد فعالیت ضدویروسی رمدسیویر + اینترفرون بتا (IFNb) از ترکیب لوپیناویر / ریتوناویر بیشتر است. گزارش شده مصرف پیشگیرانه و درمانی رمدسیویر در موش‌ها عملکرد ریه را بهتر و بیماری شدید ریوی را کاهش می‌دهد.

لوپیناویر / ریتوناویر

ترکیب مهارکننده‌های پروتئاز HIV، لوپیناویر و ریتوناویر (Kaletra)، یکی از نامزدهای ضدویروسی است. لوپیناویرِ مؤثر بر پروتئاز 3CL، علیه SARS-CoV-2 اثر ضدویروسی متوسط دارد. همراه ریتوناویر که فراهمی زیستی دارو را افزایش می‌دهد، در کارآزمایی‌های درمان MERS حضور داشته است. در دسترس بودن گسترده و امکان تجویز فوری، ترکیب لوپیناویر + ریتوناویر را برجسته می‌کند. چند گزارش و مجموعه مورد استفاده آن در COVID-19 وجود دارد، اما میزان اثربخشی روشن نیست.

در مطالعه‌ای در ووهان چین، کانون همه‌گیری، اثربخشی لوپیناویر + ریتوناویر در بیماران COVID-19 آزمایش شد. در پژوهش، اشباع اکسیژن % 94 یا کمتر معیار بود و هدف داده‌گیری از 160 بیمار بود؛ ترکیب لوپیناویر + ریتوناویر تصادفی به شرکت‌کنندگان داده شد. این واقعاً تلاشی قهرمانانه بود، زیرا کارکنان سلامت استان هوبئی، گروهی با بالاترین خطر بیماری، ضمن مراقبت از بیماران در همه‌گیری طاقت‌فرسا داده‌های باکیفیت بالینی بسیار دشواری جمع می‌کردند. گروه نه‌تنها موفق شد، بلکه بیش از هدف اولیه، یعنی 199 بیمار را وارد کرد.

متأسفانه نتایج آزمایش کاملاً مطابق انتظار نبود. تفاوتی در بهبود بالینی دیده نشد، اما در گروه لوپیناویر + ریتوناویر مرگ کمتری رخ داد. همچنین این ترکیب نمی‌توانست بار انتقال‌دهنده ویروس را سرکوب کند.

مطالعه دو دشواری مهم داشت: نخست، جمعیت دشواری انتخاب شده بود؛ بیماران از نظر عفونت در مرحله دیررس قرار داشتند و آسیب بافتی قابل‌توجه داشتند. دوم، لوپیناویر علیه SARS-CoV-2 چندان قوی نبود. گرچه لوپیناویر + ریتوناویر در COVID-19 بسیار مؤثر به نظر نمی‌رسد، نکته امیدبخش مطالعه امکان اجرای سریع کارآزمایی تصادفی باکیفیت حتی در همه‌گیری است. روشن است با ادامه پژوهش‌ها ابزارهای قوی‌تری خواهیم داشت.

رینتاتولیمود

رینتاتولیمود، آگونیست TLR-3، توسط مؤسسه ملی بیماری‌های عفونی دانشگاه توکیو ژاپن به‌عنوان درمان بالقوه COVID-19 آزمایش می‌شود. عامل ضدویروسی وسیع‌الطیف است.

سایر ضدویروس‌ها

دیگر ضدویروس‌های در حال آزمایش علیه COVID-19 شامل آزوودین (مهارکننده نوکلئوزیدی رونوشت‌بردار معکوس)، دانوپرویر (مهارکننده پروتئاز NS3 / 4A در HCV)، پلیتیدپسین (هدف‌گیرنده EF1A) و فاویپیراویر (مهارکننده RNA پلیمراز ویروسی) است.

مطالعات تجربی اسپانیا گزارش می‌کنند پلیتیدپسین بالقوه EF1A را هدف می‌گیرد که در تکثیر و انتشار ویروس نقش کلیدی دارد.

نتایج اولیه اثر ضدویروسی متوسط فاویپیراویر بر COVID-19 به دلیل مطالعه‌ای در چین مطرح شد، هرچند شرکت اصلی دارو اثربخشی را تأیید نکرده است. فاویپیراویر (Avigan) در ژاپن و چین برای آنفلوانزا تأیید شده و برای مصرف در COVID-19 بررسی می‌شود.

- موضوع مرتبط: فاویپیراویر چیست؟ به گفته چین داروی آنفلوانزای ژاپنی در درمان کروناویروس مؤثر است (تفصیلی)

تعدیل‌کننده‌های ایمنی و گزینه‌های درمانی دیگر

مهارکننده‌های اینترلوکین-6

مهارکننده‌های اینترلوکین-6 (IL-6) ممکن است در آسیب شدید بافت ریه ناشی از آزادسازی سیتوکین (طوفان سیتوکینی) در عفونت شدید COVID-19 مفید باشند.

در 16 مارس 2020 شرکت‌های Sanofi و Regeneron برای ساریلوماب (Kevzara)، مهارکننده IL-6، آغاز مطالعه فاز 2/3 را اعلام کردند. بخش آمریکایی پژوهش در نیویورک آغاز می‌شود. کارآزمایی چندمرکزی دوسوکور فاز 2/3 طراحی تطبیقی دوبخشی دارد و انتظار مشارکت 400 بیمار می‌رود. بخش اول در حدود 16 مرکز آمریکا در بیماران عفونت شدید COVID-19 انجام و اثر ساریلوماب بر تب و نیاز به اکسیژن اضافه ارزیابی می‌شود. بخش دوم و بزرگ‌تر، بهبود پیامدهای بلندمدت شامل پیشگیری از مرگ و کاهش نیاز به تهویه مکانیکی، اکسیژن تکمیلی و / یا بستری را بررسی خواهد کرد.

مهارکننده دیگر IL-6، توسیلیزوماب(Actemra)، سازنده‌اش Genentech برای آغاز کارآزمایی کنترل‌شده فاز III با FDA همکاری می‌کند. هدف اجرای مطالعه در اوایل آوریل 2020 با حدود 330 بیمار در سراسر جهان است.

هیدروکسی‌کلروکین و کلروکین (داروی مالاریا)

هیدروکسی‌کلروکین و کلروکین داروهای مالاریا با اثر تعدیل ایمنی‌اند و بنابراین برای درمان بیماری‌های خودایمنی مانند لوپوس اریتماتوی سیستمیک و آرتریت روماتوئید گسترده مصرف می‌شوند. تصور می‌شود به‌عنوان مهارکننده پلیمراز، مراحل وابسته به pH تکثیر ویروس را مهار و از راه قلیایی کردن فاگولیزوزوم فعالیت ضدویروسی اضافی داشته باشند.

وانگ و همکاران گزارش کردند کلروکین SARS-CoV-2 را در آزمایشگاه مؤثر مهار می‌کند. فعالیت دارویی کلروکین و هیدروکسی‌کلروکین با سلول‌های Vero آلوده به SARS-CoV-2 آزمایش شد. برای هر دارو مدل فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژی ساخته شد. هیدروکسی‌کلروکین در آزمایشگاه قوی‌تر بود. نویسندگان بر پایه مدل‌ها دوز بارگیری 400 mg PO BID هیدروکسی‌کلروکین و سپس به مدت 4 روز 200 mg BID پیشنهاد می‌کنند.

گزارش‌های منتشرشده از همه‌گیری COVID-19 در جهان، سود احتمالی این داروها در کنترل سندرم آزادسازی سیتوکین در بیماران بحرانی را ارزیابی کرده‌اند.

طبق اجماع گروه همکاری چندمرکزی چین، برای بیماران پنومونی COVID-19 می‌توان به مدت 10 روز قرص کلروکین فسفات، روزانه دو بار 500 mg (300 mg پایه)، در نظر گرفت. گرچه نتیجه درمان داوری‌شده موجود نیست، گائو و همکاران ادعا می‌کنند 100 بیمار بدون سمیت ثبت‌شده بهبود قابل‌توجهی با این رژیم داشتند. باید توجه داشت که این مقدار نسبت به دوز هفتگی پیشگیری مالاریا، 14 برابر دوز معمول کلروکین و نسبت به دوز درمانی، 4 برابر است. با توجه به شیوع COVID-19 باید به سمیت قلبی توجه کرد. همچنین گزارش شده کلروکین پیش‌تر در آزمایشگاه علیه ویروس‌های بسیار دیگری فعال بوده، اما در مطالعات بالینی کارآمد نبوده است.

فرانسوی‌ها هیدروکسی‌کلروکین را درمانی بالقوه قوی‌تر با نمایه ایمنی خوب برای درمان و پیشگیری از انتشار COVID-19 پذیرفتند. اگر مؤثر باشد، رژیم بهینه آن نامعلوم است، اما برخی متخصصان دوزهای بالاتر مانند 600-800 mg در روز پیشنهاد می‌کنند. مطالعه هیدروکسی‌کلروکین برای پیشگیری پس از مواجهه کارکنان سلامت یا تماس‌های خانگی در جریان است (مفهومی جدید: پیشگیری پس از مواجهه).

مطالعه‌ای تازه در فرانسه بیماران درمان‌شده با هیدروکسی‌کلروکین را با گروه مراقبت استاندارد مقایسه کرد. پس از حذف 6 بیمار با داده ناقص از تحلیل، در 20 بیمار دریافت‌کننده هیدروکسی‌کلروکین ویروس در روز 6 در نمونه نازوفارنکس دیده نشد (% 70 پاک‌سازی [14/20] -% 12.5 [2/16]). این شیوه گزارش غیرمعمول است، زیرا همبستگی بالینی پاک‌سازی نازوفارنکس در روز 6 نامعلوم است و وضعیت چند بیمار ظرف چند روز این نقطه پایانی تغییر کرد (از منفی به مثبت). نویسندگان انتخاب نقطه پایانی را توضیح ندادند؛ اما از 6 بیمار حذف‌شده، 4 نفر در آن زمان پیامد نامطلوب، پذیرش مراقبت ویژه یا مرگ، داشتند و در تحلیل شمرده نشدند. همچنین بیماران امضانکرده رضایت آگاهانه در گروه مطالعه، برخلاف معمول، وارد بازوی کنترل شدند.

وزارت بهداشت در 26.03.2020 راهنمای ارزیابی کارکنان سلامت دارای تماس با COVID-19 را منتشر و در آن مصرف هیدروکسی‌کلروکین را برای پیشگیری در کارکنان با خطر تماس بالا، یعنی پیشگیری پس از مواجهه، توصیه کرد.

آزمایش پیشگیرانه انبوه داروهایی مانند Plaquenil پیش از اثبات اثربخشی ممکن است ویروس را بسیار سریع‌تر از روند طبیعی به جهش وادارد، مقاومت ایجاد کند و سبب شود در آینده نزدیک ویروس جدیدی بسازیم و همه‌گیری تازه‌ای تجربه کنیم!

هم‌اکنون نزدیک به 100 جهش غیربحرانی این ویروس شناسایی شده است. داروهایی که به تصور بی‌عارضه بودن مانند شکلات بلعیده می‌شوند، سازوکارهای مقاومت ویروس را تحت فشار قرار خواهند داد.

تصور محافظت به علت مصرف Plaquenil اشتباه دیگری است... با انتشار ویروس احتمال جهش بیشتر وجود دارد؛ این فرایند تصادفی است و به‌ویژه رانش ژنتیکی دخیل است. بنابراین فراهم کردن فرصت تکامل و تغییر ویروس از راه انتشار، خطری بزرگ‌تر است که کشف دارو را نیز منفی تحت تأثیر می‌گذارد. FDA استفاده «پیشگیرانه» Plaquenil را تأیید نکرده است. FDA درمان COVID-19 با آن را نیز تأیید نکرده، اما در کشور ما در بیماران COVID-19 به‌اندازه نیازمند بستری شدید آزمایش می‌شود (در زیر ببینید راهنمای وزارت بهداشت برای مدیریت و درمان بیمار بزرگسال COVID-19).

- موضوع مرتبط: آیا داروی مالاریای Plaquenil می‌تواند درمان بیماری کروناویروس (COVID-19) باشد؟ (تفصیلی)

آزیترومایسین

در مطالعه کوچک و بدون کورسازی فرانسه با هیدروکسی‌کلروکین، برای کاهش خطر عفونت باکتریایی ثانویه در 6 بیمار آزیترومایسین استفاده شد. در همه آن‌ها پاک‌سازی SARS-CoV-2 گزارش شد. گرچه جالب است، نتایج به تحلیل بیشتر نیاز دارند. بیماران درمان ترکیبی بار ویروسی پایین‌تری داشتند، اما در مقایسه با هیدروکسی‌کلروکین تنها، نتایج بسیار مشابه بود (6/6 و 7/9). هیدروکسی‌کلروکین و آزیترومایسین هشدار طولانی شدن QT دارند و در جمعیت بزرگ‌تر ممکن است با افزایش مرگ قلبی مرتبط باشند.

کورتیکواستروئیدها

در ووهان برای ارزیابی پیامدهای بالینی بیماران با تشخیص COVID-19، مطالعه‌ای شامل 201 مورد انجام شد. هشتاد و چهار بیمار (% 41.8) دچار سندرم دیسترس تنفسی حاد (ARDS) شدند و 44 نفر آنان (% 52.4) فوت کردند. در مبتلایان به این سندرم، درمان متیل‌پردنیزولون خطر مرگ را کاهش داد.

درمان انتقال پلاسما

سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA)، مقررات استفاده از درمان تجربی در همه‌گیری جاری COVID-19 را به‌روز کرد. بر این اساس، بیماری COVID-19 ناشی از کروناویروس جدید اگر جان بیمار به علت آن به‌شدت یا مستقیماً تهدید شود، «پلاسمای بیمار بهبودیافته»، فقط در بیماران بحرانی به‌صورت تجربی (آزمایشی) قابل استفاده خواهد بود. اما به شرط استفاده موردبه‌مورد و در شرایط ویژه، «اجازه» صادر شده و تأکید شد هنوز به‌عنوان درمان COVID-19، تأیید نشده است ؛ FDA با وجود اجازه مصرف در موارد محدود، معتقد است پلاسمای بهبودیافتگان ممکن است به پژوهش برای درمان بسیار مؤثر کمک کند.

- موضوع مرتبط: درمان انتقال پلاسما – FDA برای بیماران بحرانی اجازه استفاده از خون بهبودیافتگان COVID-19 را داد (تفصیلی)

نیتریک اکسید

یافته‌های عفونت SARS-CoV در 2004 نشان می‌دهد نیتریک اکسید استنشاقی ممکن است به‌عنوان اقدام حمایتی برای درمان عفونت در بیماران با ناراحتی تنفسی مفید باشد. مشاهده شد درمان آن فشار خون ریوی را کم، هیپوکسی شدید را بهتر و مدت حمایت دستگاه تنفسی را نسبت به بیماران کنترل SARS کوتاه می‌کند. مطالعه فاز 2 برای پیشگیری از پیشرفت بیماری در سندرم دیسترس تنفسی شدید ادامه دارد.

مهار سامانه رنین آنژیوتانسین

برای ورود ویروس به سلول باید در سلول میزبان یک گیرنده مناسب وجود داشته باشد. کروناویروس برای اتصال به سلول از آنزیم مبدل آنژیوتانسین-2 در سلول هدف (ACE-2) استفاده می‌کند.

گزارش‌های اولیه در بیماران COVID-19 هدف گرفتن ACE-2 با مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACEIs) و مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین (ARBs) را مطرح کردند. اما فایده درمانی محل بحث است، زیرا تصور می‌شود در دریافت‌کنندگان ACEI و ARB تولید ACE-2 افزایش می‌یابد و ممکن است مستعد COVID-19 شوند. هم‌زمان از نظر فیزیولوژیک ACEI آنژیوتانسین 2 را به آنژیوتانسین 1-7 تبدیل می‌کند که با گشاد کردن عروق ممکن است از آسیب ریه محافظت کند. بنابراین معلوم نیست افزایش تولید گیرنده ACE-2 اثر SARS-CoV-2 در ریه انسان را بیشتر یا کمتر می‌کند.

داده‌های متناقضی نیز درباره افزایش سطح ACE-2 توسط ACEI و ARB وجود دارد. برخی مطالعات حیوانی افزایش تولید ACE-2 را مطرح کرده‌اند، درحالی‌که مطالعات دیگر این اثر را نشان نداده‌اند.

در دانشگاه مینه‌سوتا دو کارآزمایی مصرف لوزارتان در بیماران بستری و سرپایی COVID-19 ادامه دارد. لوزارتان داروی مسدودکننده گیرنده آنژیوتانسین (ARB) است. نتایج این مطالعات درباره نقش بالقوه ARB در درمان COVID-19 اطلاعات خواهد داد.

*

برای مشاهده محتوای خارجی، تنظیمات را مدیریت کنید

برای مشاهده محتوای خارجی، تنظیمات را مدیریت کنید

واکسن کروناویروس چه زمانی آماده می‌شود؟ 

*

برای مشاهده محتوای خارجی، تنظیمات را مدیریت کنید

برای مشاهده محتوای خارجی، تنظیمات را مدیریت کنید