TRATAMENTUL și managementul bolii coronavirusului 2019 (COVID-19) – Cercetări noi încurajatoare

Tratamente posibile pentru COVID-19

Noua boală provocată de coronavirus, COVID-19, se răspândește rapid în Europa și America de Nord. Avem însă opțiuni limitate pentru a controla epidemia în creștere și a trata bolnavii. Prevenirea bolii este deosebit de importantă, iar carantina, izolarea, măsurile de control al infecției și tratamentele de susținere pentru cei bolnavi joacă un rol major. Ceea ce ne lipsește este un medicament antiviral specific pentru tratarea persoanelor infectate și un vaccin specific care să reducă transmiterea.

Notă: denumirea științifică a noului coronavirus este SARS-CoV-2 , iar boala provocată de acesta a fost denumită COVID-19 .

Numeroși agenți antivirali, imunoterapii și vaccinuri sunt cercetați și dezvoltați ca opțiuni potențiale de tratament. Direcțiile de cercetare pentru tratamente viitoare pot fi enumerate astfel:

Agenți antivirali „testați” în tratamentul bolii provocate de noul coronavirus

Remdesevir

Agentul antiviral cu spectru larg remdesevir este un promedicament analog nucleotidic. S-a demonstrat că inhibă multiplicarea coronavirusurilor umane în culturi tisulare (în laborator), inclusiv SARS-CoV-1 în 2003 și MERS-CoV în 2012. Eficacitatea sa în modele animale a fost demonstrată pentru SARS-CoV-1 și MERS-CoV. În plus, remdesivir participă la studii clinice de fază IIIpentru infecțiile cu virusul Ebola.

Remdesivir este evaluat în mai multe studii clinice de fază 3 pentru utilizarea în tratamentul COVID-19 în SUA, Coreea de Sud și China. Un studiu de laborator a arătat că activitatea antivirală a remdesivirului + interferon Beta (IFNb) este superioară combinației lopinavir / ritonavir. S-a raportat că utilizarea preventivă și terapeutică a remdesivirului îmbunătățește funcția pulmonară și reduce boala pulmonară severă la șoareci.

Lopinavir / Ritonavir

Combinația inhibitorilor de protează HIV lopinavir și ritonavir (Kaletra) reprezintă unul dintre candidații antivirali. Lopinavirul, activ împotriva proteazei 3CL, are un efect antiviral moderat împotriva SARS-CoV-2. Împreună cu ritonavirul, care îi crește biodisponibilitatea, a fost inclus în studii clinice pentru tratamentul MERS. Ceea ce scoate în evidență lopinavirul + ritonavirul este disponibilitatea largă și posibilitatea prescrierii imediate. Există de fapt câteva rapoarte și serii de cazuri privind utilizarea acestui agent împotriva COVID-19, dar eficacitatea sa nu este clară.

Într-un studiu realizat la Wuhan, în China, epicentrul epidemiei, a fost testată eficacitatea lopinavirului + ritonavirului la pacienți cu COVID-19. Studiul urmărea obținerea datelor de la 160 de pacienți cu saturația oxigenului de 94% sau mai mică, iar combinația lopinavir + ritonavir a fost administrată aleatoriu participanților. A fost de fapt un efort eroic: în provincia Hubei, personalul medical, grupul cu cel mai mare risc de îmbolnăvire, îngrijea bolnavii în mijlocul unei epidemii copleșitoare și colecta totodată date de cercetare clinică de înaltă calitate, lucru extrem de dificil. Echipa nu numai că a reușit, ci a inclus chiar mai mulți pacienți decât își propusese (199).

Din păcate, rezultatele studiului nu au fost pe deplin cele dorite. Nu s-a observat nicio diferență în ameliorarea clinică. Totuși, în grupul care a primit lopinavir + ritonavir au existat mai puține decese. În al doilea rând, medicamentele lopinavir + ritonavir nu puteau suprima încărcătura de contagiozitate a virusului.

Studiul a avut două dificultăți importante. În primul rând, echipa alesese o populație dificilă: pacienții au fost incluși târziu în cursul infecției și aveau deja leziuni tisulare importante. În al doilea rând, lopinavirul nu era deosebit de puternic împotriva SARS-CoV-2. Deși lopinavirul + ritonavirul nu pare foarte eficient la pacienții cu COVID-19, ceea ce ne dă speranță este că studiul arată posibilitatea unor cercetări clinice randomizate de înaltă calitate, desfășurate rapid chiar și în condiții de epidemie. Este clar că, pe măsură ce cercetările continuă, vom avea arme puternice.

Rintatolimod

Rintatolimodul, agonist TLR-3, este testat ca tratament potențial pentru COVID-19 de Institutul Național de Boli Infecțioase al Universității din Tokyo, Japonia. Este un agent antiviral cu spectru larg.

Alte antivirale

Alte antivirale testate pentru eficacitate împotriva COVID-19 includ azvudina (inhibitor nucleozidic de revers-transcriptază), danoprevirul (inhibitor al proteazei NS3 / 4A a HCV), plitidepsina (vizează EF1A) și favipiravirul (inhibitor al polimerazei ARN virale).

Studiile experimentale din Spania raportează că plitidepsina vizează EF1A, care are potențial un rol-cheie în multiplicarea și răspândirea virusului.

Rezultatele preliminare privind efectul antiviral moderat al favipiravirului asupra COVID-19 au atras atenția în urma unui studiu din China, deși compania care deține medicamentul nu i-a confirmat eficacitatea. Favipiravirul (Avigan) este aprobat pentru gripă în Japonia și China și este cercetat pentru utilizare în COVID-19.

- Subiect asociat: Ce este favipiravirul? Potrivit Chinei, medicamentul japonez pentru gripă este eficient în tratamentul coronavirusului (în detaliu)

Imunomodulatoare și alte opțiuni de tratament

Inhibitori ai interleukinei-6

Inhibitorii interleukinei-6 (IL-6) ar putea fi utili în leziunile severe ale țesutului pulmonar provocate de eliberarea de citokine (furtuna de citokine) în infecțiile severe cu COVID-19.

La 16 martie 2020, companiile farmaceutice Sanofi și Regeneron au anunțat inițierea unui studiu de fază 2/3 cu inhibitorul IL-6 sarilumab (Kevzara). Componenta din SUA a cercetării va începe la New York. Studiul multicentric, dublu-orb, de fază 2/3 are un design adaptiv cu două părți și se așteaptă participarea a 400 de pacienți. Prima parte va urmări pacienți cu infecție severă cu COVID-19 în aproximativ 16 centre din SUA și va evalua efectul sarilumabului asupra febrei și contribuția sa la necesarul suplimentar de oxigen. A doua parte, mai amplă, va evalua îmbunătățirea rezultatelor pe termen mai lung, inclusiv prevenirea deceselor și reducerea necesarului de ventilație mecanică, oxigen suplimentar și/sau spitalizare.

Producătorul unui alt inhibitor IL-6, tocilizumab, comercializat ca Actemra, compania Genentech, colaborează cu FDA pentru a iniția un studiu clinic controlat de fază III. Obiectivul este desfășurarea studiului cu aproximativ 330 de pacienți din întreaga lume la începutul lunii aprilie 2020.

Hidroxiclorochina și clorochina (medicamente antimalarice)

Hidroxiclorochina și clorochina sunt medicamente antimalarice cu efecte imunomodulatoare, fiind astfel utilizate frecvent pentru tratarea afecțiunilor autoimune (de exemplu lupus eritematos sistemic și artrită reumatoidă). Ca inhibitori ai polimerazei, sunt și agenți despre care se crede că inhibă etapele replicării virale dependente de pH și au o activitate antivirală suplimentară prin alcalinizarea fagolizozomului.

Wang și colegii au raportat că clorochina inhibă eficient SARS-CoV-2 in vitro. Activitatea farmacologică a clorochinei și hidroxiclorochinei a fost testată folosind celule Vero infectate cu SARS-CoV-2. Pentru fiecare medicament au fost construite modele farmacocinetice bazate pe fiziologie. Hidroxiclorochina a fost mai puternică decât clorochina in vitro. Pe baza acestor modele, autorii recomandă doza de încărcare de 400 mg PO BID hidroxiclorochină, urmată de 200 mg BID timp de 4 zile.

Rapoartele publicate în urma epidemiei de COVID-19 din întreaga lume au evaluat utilitatea potențială a acestor medicamente în controlul sindromului de eliberare de citokine la pacienții critici.

Potrivit consensului unui grup de colaborare multicentric din China, la pacienții cu pneumonie COVID-19 s-ar putea lua în considerare clorochina fosfat sub formă de comprimate, 500 mg (300 mg bază) de două ori pe zi, timp de 10 zile. Deși nu există rezultate ale tratamentului evaluate de experți, Gao și colegii susțin că 100 de pacienți au prezentat o ameliorare importantă cu acest regim, fără toxicitate documentată. Trebuie remarcat că aceasta reprezintă de 14 ori doza tipică de clorochină utilizată săptămânal pentru profilaxia malariei și de 4 ori doza folosită pentru tratament. Trebuie acordată atenție toxicității cardiace, având în vedere amploarea COVID-19. În plus, s-a raportat anterior că clorochina era activă in vitro împotriva multor alte virusuri, dar nu era eficientă în studiile clinice.

Francezii au adoptat hidroxiclorochina pentru tratarea și prevenirea răspândirii COVID-19, ca terapie potențial mai puternică, cu un profil bun de siguranță. Deși, dacă este eficientă, schema optimă a hidroxiclorochinei nu este cunoscută, unii experți recomandă doze mai mari, precum 600-800 mg pe zi. Este în desfășurare un studiu cu hidroxiclorochină pentru profilaxia după expunere la personalul medical sau la contacții din gospodărie (un concept nou: profilaxie după expunere).

Un studiu recent din Franța a evaluat pacienți tratați cu hidroxiclorochină față de un grup de control care primea îngrijirea standard. După excluderea din analiză a 6 pacienți cu date lipsă, la 20 de pacienți care primeau hidroxiclorochină virusul nu a fost observat în proba nazofaringiană în ziua a 6-a (70% eliminare [14/20] față de 12,5% [2/16]). Este o abordare neobișnuită de raportare a rezultatelor, deoarece nu se cunoaște corelația clinică a eliminării nazofaringiene în ziua a 6-a, iar mai mulți pacienți și-au schimbat starea la câteva zile de la acest criteriu final (au trecut de la negativ la pozitiv). Alegerea criteriului final nu a fost explicată de autori; totuși, 4 dintre cei 6 pacienți excluși aveau atunci rezultate nefavorabile (internare la terapie intensivă sau deces), dar nu au fost numărați în analiză. În plus, pacienții care nu semnaseră consimțământul informat au fost incluși neobișnuit în brațul de control.

În ghidul intitulat Evaluarea personalului medical care a avut contact cu COVID-19, publicat la 26.03.2020, Ministerul Sănătății a recomandat utilizarea hidroxiclorochinei în profilaxie pentru personalul medical cu risc mare de contact, adică în profilaxia după expunere.

Testarea profilactică în masă a unor medicamente precum Plaquenil, înainte de demonstrarea eficacității lor, ar putea face ca virusul să sufere mult mai rapid decât în evoluția sa naturală mutații, să dobândească rezistență și să ne facă să creăm un virus nou și să trecem printr-o epidemie nouă în viitorul apropiat!

Au fost deja identificate aproape 100 de mutații necritice ale acestui virus. Medicamentele înghițite ca bomboanele, pe motiv că nu ar avea efecte adverse, vor forța mecanismele de rezistență ale virusului.

A crede că ești protejat fiindcă iei Plaquenil este o altă eroare... Pe măsură ce virusul se răspândește, are posibilitatea să acumuleze mai multe mutații; procesul este aleatoriu și intervine mai ales ceea ce numim derivă genetică. De aceea, a permite evoluția și modificarea virusului prin răspândire reprezintă un risc mai mare, care va afecta negativ și descoperirea medicamentelor. FDA nu a aprobat utilizarea Plaquenil în „scop preventiv”. FDA nu l-a aprobat nici pentru tratamentul COVID-19, dar în Turcia este testat în tratarea cazurilor de COVID-19 suficient de severe pentru a necesita spitalizare (consultați mai jos Ghidul Ministerului Sănătății pentru managementul și tratamentul pacientului adult cu COVID-19).

- Subiect asociat: Ar putea antimalaricul Plaquenil să fie un remediu pentru boala coronavirusului (COVID-19)? (în detaliu)

Azitromicina

În studiul mic, deschis, din Franța, realizat cu hidroxiclorochină, la 6 pacienți s-a folosit azitromicină pentru a reduce riscul suprainfecției bacteriene. S-a raportat eliminarea SARS-CoV-2 la toți acești pacienți. Deși interesante, rezultatele necesită analize suplimentare. Pacienții cu terapia combinată aveau încărcături virale mai mici, însă comparativ cu cei care primeau numai hidroxiclorochină rezultatele erau destul de similare (6/6 și 7/9). Hidroxiclorochina și azitromicina au avertisment de prelungire a intervalului QT și ar putea fi asociate cu un risc crescut de deces cardiac atunci când sunt folosite într-un grup mai larg.

Corticosteroizi

La Wuhan s-a desfășurat un studiu cu 201 cazuri care a evaluat rezultatele clinice ale pacienților diagnosticați cu COVID-19. Optzeci și patru de pacienți (41,8%) au dezvoltat sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS), iar 44 dintre aceștia (52,4%) au murit. La pacienții cu acest sindrom s-a observat că tratamentul cu metilprednisolon a redus riscul de deces.

Tratamentul prin transfuzie de plasmă

Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) și-a actualizat regulile privind utilizarea tratamentelor experimentale în epidemia de COVID-19 aflată în desfășurare. Conform acestora, atunci când boala COVID-19 provocată de noul coronavirus amenință grav sau direct viața pacientului, va putea fi utilizată „plasma unui pacient vindecat”, numai la pacienții în stare critică, în scop experimental. Totuși, s-a subliniat că folosirea este permisă exclusiv de la caz la caz și în situații speciale și că s-a acordat o „permisiune”, dar că acest tratament pentru COVID-19 nu a fost încă aprobat. Deși FDA a permis utilizarea în situații limitate, consideră că plasma pacienților vindecați ar putea contribui la cercetările pentru obținerea unui tratament foarte eficient.

- Subiect asociat: Tratamentul prin transfuzie de plasmă – FDA a permis folosirea sângelui persoanelor vindecate de COVID-19 la pacienți critici (în detaliu)

Oxidul nitric

Datele obținute din infecția SARS-CoV din 2004 arată că oxidul nitric inhalat ar putea fi util ca măsură de susținere pentru tratarea infecției la pacienții cu dificultăți respiratorii. S-a observat că tratamentul cu oxid nitric a redus hipertensiunea pulmonară, a ameliorat hipoxia severă și a scurtat durata suportului ventilator comparativ cu pacienții de control cu SARS. Este în desfășurare un studiu de fază 2 pentru a preveni progresia bolii la cei cu sindrom sever de detresă respiratorie.

Blocarea sistemului renină–angiotensină

Pentru ca un virus să pătrundă într-o celulă, celula-gazdă trebuie să aibă un receptor adecvat. Coronavirusul se leagă de celulă folosind enzima de conversie a angiotensinei-2 (ACE-2) din celula-țintă.

Primele rapoarte au avut în vedere utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (ACEIs) și a blocanților receptorilor angiotensinei (ARBs) pentru a viza ACE-2 la pacienții cu COVID-19. Utilitatea lor terapeutică a fost însă controversată, deoarece se consideră că la pacienții tratați cu ACEI și ARB crește producția de ACE-2, ceea ce ar putea predispune la COVID-19. În același timp, fiziologic, ACEI transformă angiotensina 2 în angiotensină 1-7, care ar putea avea un rol protector împotriva leziunilor pulmonare prin dilatarea vaselor. Prin urmare, nu este clar dacă producția crescută de receptori ACE-2 amplifică sau reduce efectele SARS-CoV-2 în plămânii umani.

Există și date contradictorii despre creșterea nivelurilor ACE-2 de către ACEI și ARB. Unele studii pe animale sugerează că ACEI și ARB cresc producția de ACE-2, în timp ce altele susțin că acest efect nu este prezent.

La Universitatea din Minnesota continuă două studii clinice care evaluează utilizarea Losartan la pacienți cu COVID-19 internați și tratați ambulatoriu. Losartan este un blocant al receptorilor angiotensinei (ARB). Rezultatele acestor studii vor oferi informații despre rolul potențial al ARB în tratamentul COVID-19.

*

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern

Când va fi gata vaccinul împotriva coronavirusului? 

*

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern