ЛЕЧЕНИЕ и ведение коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) — новые обнадеживающие исследования

Возможные методы лечения COVID-19

Новая коронавирусная болезнь COVID-19быстро распространяется в Европе и Северной Америке. Для сдерживания растущей эпидемии и лечения заболевших наши возможности ограничены. Прежде всего крайне важно предотвращение заболевания, в чем большую роль играют карантин, изоляция, меры инфекционного контроля и поддерживающий уход за заболевшими. Нам недостает специфического противовирусного препарата для лечения инфицированных вирусом и специальной вакцины для уменьшения передачи.

Примечание: научное название нового коронавируса — SARS-CoV-2 , а название вызываемого этим вирусом заболевания — COVID-19 .

Среди потенциальных вариантов лечения исследуются и разрабатываются многочисленные противовирусные препараты, иммунотерапия и вакцины. Перспективные исследования лечения можно перечислить следующим образом;

Противовирусные препараты, «испытываемые» для лечения новой коронавирусной болезни

Ремдесевир

Противовирусный препарат широкого действия ремдесевир является нуклеотидным аналогом-пролекарством. В 2003 году для SARS-CoV-1 и в 2012 году для MERS-CoV показано подавление размножения человеческих коронавирусов в культуре тканей (лабораторных условиях). На животных моделях его эффективность показана для SARS-CoV-1 и MERS-CoV. Кроме того, ремдесивир участвует в отношении инфекций вируса Эбола в клинических исследованиях фазы-III.

В США, Южной Корее и Китае применение ремдесивира для лечения COVID-19 оценивается в нескольких клинических исследованиях фазы 3. Лабораторная работа показала, что противовирусная активность ремдесивира + интерферона бета (IFNb) превосходит комбинацию лопинавир / ритонавир. Сообщается, что профилактическое и лечебное применение ремдесивира у мышей улучшало функцию легких и уменьшало тяжелое поражение легких.

Лопинавир / ритонавир

Комбинация ингибиторов протеазы HIV лопинавира и ритонавира (Kaletra) является одним из кандидатов в противовирусные препараты. Лопинавир, действующий против протеазы 3CL, обладает умеренным противовирусным действием против SARS-CoV-2. Вместе с ритонавиром, повышающим биодоступность препарата, он участвовал в клинических испытаниях лечения MERS. Особое преимущество лопинавира + ритонавира — широкая доступность и возможность немедленного назначения. Имеется несколько сообщений и серий случаев применения этого средства против COVID-19, однако его эффективность неясна.

В исследовании в эпицентре эпидемии Ухане, Китай, проверили эффективность лопинавира + ритонавира у пациентов с COVID-19. Исследование стремилось получить данные при насыщении кислородом % 94 и ниже у 160 пациентов; комбинация лопинавир + ритонавир назначалась участникам случайным образом. Это было героическим усилием: медицинские работники провинции Хубэй, сами относящиеся к группе наибольшего риска заболевания, одновременно ухаживали за пациентами в условиях подавляющей эпидемии и собирали крайне труднодоступные высококачественные клинические данные. Команда не только добилась успеха, но и включила больше пациентов, чем планировалось (199).

К сожалению, результаты испытания не полностью оправдали ожидания. Различий в клиническом улучшении не наблюдалось. Однако в группе лопинавира + ритонавира произошло меньше смертей. Кроме того, лопинавир + ритонавир не подавлял инфекционную вирусную нагрузку.

В исследовании имелись две важные трудности. Во-первых, команда выбрала сложную популяцию: включенные пациенты находились на позднем этапе инфекции и уже имели значительное повреждение тканей. Во-вторых, лопинавир не был особенно активен против SARS-CoV-2. Хотя лопинавир + ритонавир не выглядит очень эффективным у пациентов с COVID-19, исследование обнадеживает тем, что даже в условиях эпидемии возможны быстро проводимые высококачественные рандомизированные клинические исследования. Очевидно, что по мере продолжения исследований у нас появятся мощные средства.

Ринтатолимод

Агонист TLR-3 ринтатолимод испытывается Национальным институтом инфекционных заболеваний Токийского университета в Японии как потенциальное лечение COVID-19. Это противовирусное средство широкого действия.

Другие противовирусные препараты

Другие средства, испытываемые на эффективность против COVID-19: азвудин (нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы), данопревир (ингибитор протеазы HCV NS3 / 4A), плитидепсин (направлен на EF1A) и фавипиравир (ингибитор вирусной РНК-полимеразы).

Экспериментальные исследования из Испании сообщают, что плитидепсин потенциально воздействует на EF1A, играющий ключевую роль в размножении и распространении вируса.

Предварительные результаты умеренного противовирусного действия фавипиравира при COVID-19 привлекли внимание благодаря исследованию в Китае, несмотря на отсутствие подтверждения эффективности головной компанией препарата. Фавипиравир (Avigan) одобрен в Японии и Китае для лечения гриппа и изучается для применения при COVID-19.

- Связанная тема: Что такое фавипиравир? По мнению Китая, японский препарат от гриппа эффективен для лечения коронавируса (подробно)

Иммуномодуляторы и другие варианты лечения

Ингибиторы интерлейкина-6

Ингибиторы интерлейкина-6 (IL-6) могут быть полезны при тяжелом повреждении легочной ткани вследствие высвобождения цитокинов (цитокинового шторма) при тяжелых инфекциях COVID-19.

16 марта 2020 года фармацевтические компании Sanofi и Regeneron объявили о начале исследования ингибитора IL-6 сарилумаба (Kevzara) фазы 2/3. Американская часть исследования начнется в Нью-Йорке. Многоцентровое двойное слепое испытание фазы 2/3 имеет адаптивный дизайн из двух частей; ожидается участие 400 пациентов. Первая часть охватит приблизительно 16 регионов США и пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19; будет оцениваться влияние сарилумаба на лихорадку и потребность в дополнительном кислороде. Вторая, более крупная часть оценит улучшение долгосрочных исходов, включая предотвращение смертей и уменьшение потребности в механической вентиляции, дополнительном кислороде и / или госпитализации.

Производитель другого ингибитора IL-6 — тоцилизумаба(Actemra), Genentech, работает совместно с FDA над запуском контролируемого клинического испытания фазы III. Цель — провести исследование в начале апреля 2020 года примерно у 330 пациентов по всему миру.

Гидроксихлорохин и хлорохин (противомалярийные средства)

Гидроксихлорохин и хлорохин — противомалярийные препараты с иммуномодулирующим действием, поэтому они широко применяются для лечения аутоиммунных состояний (например, системной красной волчанки, ревматоидного артрита). Как ингибиторы полимеразы они также подавляют pH-зависимые этапы вирусной репликации; предполагается дополнительная противовирусная активность через ощелачивание фаголизосомы.

Wang и коллеги сообщили, что хлорохин эффективно подавляет SARS-CoV-2 in vitro. Фармакологическую активность хлорохина и гидроксихлорохина проверили на клетках Vero, инфицированных SARS-CoV-2. Для каждого препарата построили физиологически обоснованные фармакокинетические модели. Гидроксихлорохин in vitro оказался активнее хлорохина. На основе этих моделей авторы рекомендуют 400 mg PO BID гидроксихлорохина, затем нагрузочную дозу в течение 4 дней по 200 mg BID.

Опубликованные во всем мире отчеты об эпидемии COVID-19 оценивали потенциальную пользу этих препаратов для контроля синдрома высвобождения цитокинов у критически больных пациентов.

Согласно консенсусу многоцентровой группы сотрудничества в Китае, у пациентов с пневмонией COVID-19 можно рассматривать 10 дней приема таблеток хлорохина фосфата дважды в день по 500 mg (300 mg основания). Хотя рецензируемых результатов лечения нет, Gao и коллеги утверждают, что 100 пациентов показали значительное улучшение без документированной токсичности при этом режиме. Следует отметить, что это по сравнению с еженедельной профилактикой малярии в 14 раз превышает типичную дозу хлорохина и по сравнению с дозой для лечения в 4 раза выше. Следует учитывать кардиотоксичность с учетом распространенности COVID-19. Кроме того, ранее сообщалось, что хлорохин активен in vitro против многих других вирусов, но неэффективен в клинических исследованиях.

Французы приняли гидроксихлорохин как потенциально более мощное лечение с хорошим профилем безопасности для лечения и предотвращения распространения COVID-19. Если он эффективен, оптимальный режим неизвестен, но некоторые эксперты рекомендуют более высокие дозы, например 600-800 mg в день. Продолжается исследование гидроксихлорохина для постконтактной профилактики у медицинских работников или домашних контактов (новое понятие: постконтактная профилактика).

В недавнем исследовании во Франции оценивали пациентов, получавших гидроксихлорохин, по сравнению с контрольной группой стандартного ухода. После исключения из анализа 6 пациентов с неполными данными у 20 получавших гидроксихлорохин вирус в носоглоточном образце на 6-й день не обнаруживался (% 70 очищения [14/20] -% 12.5 [2/16]). Это необычный способ представления результатов: клиническая корреляция с очищением носоглотки на 6-й день неизвестна, а несколько пациентов изменили статус за несколько дней после этой конечной точки (с отрицательного на положительный). Авторы также не объяснили выбор этой конечной точки. При этом среди исключенных 6 пациентов у 4 тогда были неблагоприятные исходы (поступление в интенсивную терапию или смерть), однако их не учли в анализе. Кроме того, пациентов, не подписавших информированное согласие, необычным образом включили в контрольную группу исследования.

Министерство здравоохранения в опубликованном 26.03.2020 руководстве «Оценка медицинских работников, контактировавших с COVID-19» рекомендовало гидроксихлорохин для профилактики у медицинских работников высокого риска контакта, то есть для постконтактной профилактики.

Массовое профилактическое испытание Plaquenil и подобных препаратов без доказательства эффективности может привести к тому, что вирус гораздо быстрее естественного процесса будет подвергаться мутации , приобретет устойчивость, и в ближайшем будущем мы создадим новый вирус и переживем новую эпидемию!

Для этого вируса уже описано около 100 некритических мутаций. Препараты, которые глотают как конфеты, считая их лишенными побочных эффектов, будут испытывать механизмы устойчивости вируса.

Считать себя защищенным из-за приема Plaquenil — еще одно заблуждение... По мере распространения вируса вероятность дальнейших мутаций растет; процесс случайный, и в особенности действует так называемый генетический дрейф. Поэтому распространение вируса, позволяющее его эволюции и изменению, — еще больший риск, отрицательно влияющий и на поиск лекарств. FDA не одобряло «защитное» применение Plaquenil. FDA также не одобряло применение для лечения COVID-19, но в нашей стране его испытывают при лечении достаточно тяжелых для госпитализации случаев COVID-19 (см. ниже Руководство Министерства здравоохранения по ведению и лечению взрослых пациентов с COVID-19).

- Связанная тема: Может ли противомалярийный Plaquenil стать средством от коронавирусной болезни (COVID-19)? (подробно)

Азитромицин

В небольшом открытом исследовании гидроксихлорохина во Франции у 6 пациентов применяли азитромицин для уменьшения риска бактериальной суперинфекции. У всех этих пациентов сообщалось об элиминации SARS-CoV-2. Хотя результаты интересны, они требуют дальнейшего анализа. У получавших комбинированное лечение была ниже вирусная нагрузка, однако по сравнению с получавшими только гидроксихлорохин результаты были весьма сходными (6/6 и 7/9). Гидроксихлорохин и азитромицин имеют предупреждение об удлинении QT и при применении в более широкой группе могут быть связаны с повышенным риском сердечной смерти.

Кортикостероиды

В Ухане у пациентов с диагнозом COVID-19 проведено исследование клинических исходов, включавшее 201 случай. У восьмидесяти четырех пациентов (% 41.8) развился острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), из них 44 (% 52.4) умерли. Среди пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом лечение метилпреднизолоном снижало риск смерти.

Переливание плазмы

Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) обновило правила использования экспериментальных методов лечения при продолжающейся эпидемии COVID-19. Согласно им, вызываемое новым коронавирусом заболевание COVID-19 при серьезной или непосредственной угрозе жизни пациента позволяет «плазму выздоровевшего пациента» применять только у критически больных экспериментально . Однако подчеркивается, что при условии применения исключительно в отдельных случаях и особых обстоятельствах было дано «разрешение», но для лечения COVID-19 это пока не одобрено . Хотя FDA разрешило использование в ограниченных ситуациях, оно считает, что плазма выздоровевших может внести вклад в исследования высокоэффективного лечения.

- Связанная тема: Переливание плазмы — FDA разрешило применять кровь выздоравливающих после COVID-19 для критически больных (подробно)

Оксид азота

Данные инфекции SARS-CoV в 2004 году показывают, что вдыхаемый оксид азота может быть полезен как поддерживающая мера лечения инфекции у пациентов с дыхательными нарушениями. Отмечено, что лечение оксидом азота снижало легочную гипертензию, улучшало тяжелую гипоксию и сокращало длительность поддержки аппаратом дыхания по сравнению с контрольными пациентами с SARS. Продолжается исследование фазы 2 для предотвращения прогрессирования заболевания у людей с тяжелым респираторным дистресс-синдромом.

Блокада ренин-ангиотензиновой системы

Для проникновения вируса в клетку у клетки-хозяина должен иметься подходящий рецептор (приемник). Коронавирус прикрепляется к клетке с помощью ангиотензинпревращающего фермента-2 (ACE-2) на клетке-мишени.

В первых отчетах предполагалось применение у пациентов с COVID-19 препаратов, воздействующих на ACE-2: ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ACEIs) и блокаторов ангиотензиновых рецепторов (ARBs). Однако полезность лечения стала предметом споров. Считается, что у получающих ACEI и ARB повышается выработка ACE-2, что может создавать предрасположенность к COVID-19. Одновременно физиологически ACEI превращает ангиотензин 2 в ангиотензин 1-7, вызывая расширение сосудов и потенциально защищая от повреждения легких. Таким образом, неясно, усиливает или ослабляет повышенная выработка рецепторов ACE-2 действие SARS-CoV-2 в легких человека.

Имеются также противоречивые данные о том, повышают ли ACEI и ARB уровни ACE-2. Некоторые исследования на животных предполагают увеличение выработки ACE-2 под действием ACEI и ARB, другие утверждают, что такого действия нет.

В Университете Миннесоты продолжаются два клинических исследования лозартана у стационарных и амбулаторных пациентов с COVID-19. Лозартан является блокатором ангиотензиновых рецепторов (ARB). Результаты дадут информацию о потенциальной роли ARB в лечении COVID-19.

*

Измените настройки для просмотра внешнего контента

Измените настройки для просмотра внешнего контента

Когда будет готова вакцина от коронавируса? 

*

Измените настройки для просмотра внешнего контента

Измените настройки для просмотра внешнего контента