Genomun Bekçisi p53'ü Yöneten Yeni Bir Hücresel Yolak Keşfedildi

İnsan kanserlerinin % 50'sinden fazlasında p53 geni mutasyonlu haldedir. En çok araştırılan ve bilinen gen olmasına karşın p53'ün yönetimini sağlayan moleküler yolaklar halen aydınlatılamamıştır. Bu bağlamda, Mart 2019'da Nature Cell Biology'de yayımlanan çalışmada, p53'ün yönetimini sağlayan yeni bir enzim yolağı keşfedildi. Bu gelişme, p53'ü hedef alan etkili ilaçların geliştirilmesini sağlayabilir.

p53, vücudumuzdaki en önemli tümör baskılayıcı genlerden biridir. Hücrede DNA hasarı meydana geldiğinde, tamir sürecini başlatır. Eğer hücredeki hasar tamir edilemeyecek boyutta ise apoptoz (programlı hücre ölümü) başlatarak hücrenin ortadan kaldırılmasını sağlar. p53, genetik bütünlüğün korunmasındaki öneminden dolayı genomun bekçisi olarak bilinmektedir. p53'te mutasyon meydana geldiğinde, hücredeki DNA hasarları birikmeye başlar. Bu durum daha sonra kanserleşmeyi meydana getirir. İnsan kanserlerinin çoğunluğunda p53 mutasyonlu haldedir. p53 mutasyonuna sahip hastalarda kanser agresif bir şekilde seyreder. Şu ana kadar p53' e kadar etkili bir ilaç geliştirilememiştir.

Araştırma, ABD'de bulunan Winconsin-Madison Üniversitesi'nde gerçekleştirildi. Araştırmada, p53 geninin kontrolünü sağlayan hücresel yolaklar incelendi.

Araştırma Sonuçlarına Göre;

• PIPK1-alpha enziminin ve ikincil yağ taşıyıcısı PIP2'nin, p53'ün yönetiminde temel öneme sahip olduğu keşfedildi.

Aşağıdaki şekilde, ısı şok proteinleri ve PIPKI-α tarafından, p53'ün nasıl stabilize (kararlı) hale getirildiği şematize edilmiştir.

Hücre DNA hasarı ve diğer nedenlerden dolayı stres altındayken, PIP1K-alfa enzimi p53 ile bağlanarak PIP2 üretir. PIP2, p53 ile küçük ısı şoku proteinlerinin birbirlerine daha güçlü bağlanmasını sağlar. Bu protein stabilizasyonu, üçlü negatif meme kanseri gibi agresif kanserlerin meydana gelmesine neden olur.

Küçük ısı şoku proteinleri, diğer proteinlerin stabilizasyonunda oldukça önemlidir. Mutant p53'e bağlanan ısı şoku proteinleri, kanser destekleyici rolü üstlenir. Bir diğer önemli bulgu olarak;

• PIP2 enzim yolağı bozulduğunda, mutant p53'ün birikmediği ve hasara neden olmadığı görülmüştür.

Peki bu Çalışma Bize ne İfade Ediyor?

• p53'ün düzenlenmesini sağlayan kritik bir yolak keşfedildi.
• Mutant p53'ün ortadan kaldırılması, p53 ilişkili kanserlerin de önlenmesini sağlayabilir.
• Araştırmacılar, PIPK1-alfa enzimi için inhibitör (baskılayıcı) dizaynına yoğunlaşmaktadır. Bu inhibitörler, p53 mutasyonlarına sahip tümörlere karşı etkili bir tedavi olanağı sunabilir.