Ce este ramucirumabul (Cyramza)? Aprobarea FDA, autorizarea și decontarea în Turcia

• Aprobat de FDA: Da (prima aprobare: 2014)
• Denumire comercială: Cyramza
• Substanță activă: Ramucirumab
• Mod de administrare: Perfuzie intravenoasă (IV)
• Clasă: Anticorp monoclonal, anticorp anti-VEGFR
• Categorie: Agent țintit, agent antiangiogenic
• Producător: Eli Lilly
• Distribuție în Turcia: Nu există. Medicament procurat din străinătate
• Cancere pentru care este aprobat:
  • Cancer colorectal metastatic avansat (în asociere cu FOLFIRI)
  • Adenocarcinom gastric sau de joncțiune gastroesofagiană metastatic
  • Cancer pulmonar metastatic fără celule mici (NSCLC, cu mutație EGFR pozitivă)
  • Carcinom hepatocelular (HCC)

Ce este ramucirumabul și cum acționează?

Ramucirumabul este un anticorp monoclonal IgG1 complet uman care se leagă de VEGFR-2 (receptorul 2 al factorului de creștere endotelial vascular). Împiedicând legarea liganzilor VEGF-A, VEGF-C și VEGF-D de acest receptor, inhibă angiogeneza tumorală (formarea de vase noi) . Acest efect limitează capacitatea celulelor tumorale de a forma vase de sânge și inhibă formarea de vase noi atât în tumorile primare, cât și în cele metastatice. De asemenea, prin reducerea permeabilității vaselor tumorale, scade presiunea intratumorală și poate crește fluxul sanguin în interiorul tumorii.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA):

• 21 aprilie 2014: FDA a aprobat Cyramza pentru tratamentul cancerului gastric.
• 5 noiembrie 2014: FDA a aprobat Cyramza în asociere cu paclitaxel pentru cancerul gastric avansat după chimioterapie anterioară.
• 12 decembrie 2014: FDA a aprobat utilizarea Cyramza în tratamentul cancerului pulmonar agresiv fără celule mici (NSCLC).
• 24 aprilie 2015: FDA a aprobat Cyramza în asociere cu FOLFIRI pentru tratamentul de linia a doua al cancerului colorectal metastatic.
• 13 mai 2019: FDA a aprobat Cyramza ca primul tratament bazat pe un biomarker autorizat de FDA pentru carcinomul hepatocelular (HCC).
• 29 mai 2020: FDA a aprobat Cyramza ca tratament de primă linie pentru cancerul pulmonar metastatic fără celule mici cu mutație EGFR.

Autorizarea în Turcia:

Cyramza, care conține ramucirumab, a fost autorizat de Ministerul Sănătății din Republica Turcia.

În situațiile în care este necesară utilizarea sa, trebuie depusă la minister o cerere de aprobare pentru utilizare în afara indicațiilor autorizate. Dacă se obține aprobarea, medicamentul poate fi procurat prin Asociația Farmaciștilor din Turcia (TEB).

Este decontat?

În Turcia, nu este inclus în sfera decontării de către Instituția de Securitate Socială (SGK).

Preț: în august 2025, Cyramza 100 mg, 2x10 ml, flacoane costă 28.265.24 TL. 

Mecanisme de rezistență:

Mecanismele de rezistență la ramucirumab sunt următoarele:

• Activarea și/sau reglarea crescută a factorilor proangiogenici (de exemplu, bFGF, HGF).
• Migrarea celulelor derivate din măduva osoasă în micromediul tumoral, care ocolește semnalizarea VEGF și reinițiază formarea de vase noi și angiogeneza.

Absorbție:

Absorbția ramucirumabului nu a fost caracterizată clar.

Distribuție:

Distribuția ramucirumabului în organism nu a fost caracterizată complet. Timpul până la atingerea stării de echilibru este de aproximativ 28 de zile.

Metabolizare:

Metabolizarea ramucirumabului nu a fost caracterizată în detaliu. Clearance-ul mediu al medicamentului este similar la pacienții cu cancer gastric, NSCLC și cancer colorectal metastatic (mCRC), iar timpul mediu de înjumătățire este de aproximativ 15 zile.

Interval de dozare:

• Cancer colorectal metastatic: Doza recomandată este de 8 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni, în asociere cu FOLFIRI.
• Adenocarcinom gastric avansat sau de joncțiune gastroesofagiană: Doza recomandată este de 8 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni.
• Cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC): Doza recomandată este de 10 mg/kg IV la fiecare 3 săptămâni, în asociere cu docetaxel.
• NSCLC cu mutație EGFR pozitivă: Doza recomandată este de 10 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni, în asociere cu erlotinib.
• Carcinom hepatocelular (HCC, cancer hepatic): Doza recomandată este de 8 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni.

Interacțiuni medicamentoase:

Nu au fost încă bine caracterizate.

Situații care necesită atenție:

1. Pot apărea evenimente tromboembolice arteriale grave, uneori fatale (infarct miocardic, accident vascular cerebral, ischemie cerebrală). Dacă apar asemenea evenimente, tratamentul trebuie oprit definitiv.
2. În timpul tratamentului cu ramucirumab crește riscul evenimentelor hemoragice, inclusiv al sângerărilor severe. Este necesară prudență mai ales la pacienții cu cancer gastric tratați cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Utilizarea AINS a fost exclusă la acești pacienți, astfel că riscul nu este cunoscut pe deplin.
3. Ramucirumabul crește riscul de hipertensiune arterială. Tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape și controlată, în special pe parcursul tratamentului.
4. Simptomele asociate perfuziei pot fi frecvente (precum febră, frisoane, cefalee și oboseală). Dacă apar, pot fi utilizate medicamente precum paracetamolul sau difenhidramina.
5. Poate apărea perforația gastrointestinală (perforarea tubului digestiv), iar în acest caz tratamentul trebuie oprit imediat.
6. Inhibarea căii de semnalizare VEGF poate afecta vindecarea rănilor. Tratamentul nu trebuie reluat înainte de vindecarea completă a acestora.
7. La pacienții cu insuficiență hepatică poate apărea deteriorare clinică. Este necesară prudență la pacienții cu ciroză din clasele Child-Pugh B și C.
8. Trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu boli renale. Au fost raportate cazuri de proteinurie și sindrom nefrotic. Dacă nivelul proteinelor urinare depășește anumite praguri, tratamentul trebuie oprit.
9. Funcția tiroidiană trebuie monitorizată periodic.
10. În insuficiența renală ușoară și moderată nu este necesară ajustarea dozei.
11. În insuficiența hepatică ușoară și moderată nu este necesară ajustarea dozei. Totuși, la pacienții cu insuficiență hepatică severă este necesară prudență și trebuie avută în vedere creșterea toxicității.
12. Categoria de risc în sarcină este B.

Reacții adverse:

În ordinea descrescătoare a frecvenței, reacțiile adverse sunt:

1. Hipertensiune arterială (între 20-30%); la 8-15% poate apărea hipertensiune mai severă.
2. Complicații hemoragice (inclusiv epistaxis, sângerări gastrointestinale și hemoragii severe).
3. Oboseală și cefalee.
4. Greață, vărsături, lipsa poftei de mâncare, dureri abdominale, diaree.
5. Perforații gastrointestinale și complicații ale vindecării rănilor.
6. Proteinurie asociată cu sindrom nefrotic.
7. Simptome asociate perfuziei (febră, frisoane, înroșire, cefalee).
8. Evenimente tromboembolice arteriale și venoase (infarct miocardic, accident vascular cerebral).
9. Hipotiroidism.
10. RPLS (sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă): apare rar (sub 0,1%) și se manifestă prin simptome precum cefalee, convulsii și modificări ale stării de conștiență.