Terapia CAR T de nouă generație obe-cel a primit aprobarea FDA pentru ALL, leucemia limfoblastică acută

La 8 noiembrie 2024, FDA, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA, a aprobat pentru adulții cu leucemie limfoblastică acută cu celule B (ALL) recidivată sau refractară o terapie inovatoare care țintește CD19, numită obecabtagene autoleucel, sau obe-cel (AUTO1, Autolus Therapeutics), din categoria terapiilor cu celule CAR T . Este considerată o opțiune promițătoare pentru pacienții cu cancere grave precum ALL, rezistente la metodele tradiționale.

Terapie CAR T de nouă generație

Prin designul său autocinetic, obe-cel a fost concepută pentru a minimiza suprastimularea celulelor T active și pentru a le crește persistența pe termen lung. Aceasta urmărește reducerea riscului de epuizare a celulelor T. Aprobarea s-a bazat pe rezultatele de eficacitate și siguranță ale studiului FELIX, deschis, cu un singur braț.

Primele rezultate FELIX au fost prezentate la reuniunea din 2023 a Societății Americane de Oncologie Clinică (ASCO), iar analiza actualizată a datelor de fază 1b/2 la conferința din 2023 a Societății Americane de Hematologie.

• Subiect conex: Ce este leucemia și care sunt tipurile sale? Care sunt ratele de supraviețuire globală în funcție de vârstă?

Cum diferă de terapiile CAR T anterioare?

Obe-cel se remarcă prin designul inovator ca terapie CAR T care țintește CD19. Include un domeniu special de legare cu o cinetică de „disociere rapidă” de CD19. Aceasta permite desprinderea rapidă a celulelor T de antigenul țintă, urmărind reducerea activării excesive și a reacțiilor adverse asociate. Cinetica de disociere rapidă previne și epuizarea celulelor T, oferind eficacitate și persistență pe termen lung.

CD19 este o proteină de pe suprafața limfocitelor B, implicată în activarea, diferențierea și proliferarea acestora. Este țintită în tratamentul cancerului deoarece CD19 este exprimată continuu în malignitățile cu celule B, precum leucemia limfoblastică acută și unele limfoame, permițând recunoașterea și distrugerea specifică a celulelor B canceroase

Designul obe-cel contribuie la reducerea reacțiilor precum sindromul de eliberare de citokine (CRS) și neurotoxicitatea, întâlnite la terapiile CAR T tradiționale. În FELIX, 2,4% dintre pacienții tratați cu obe-cel au prezentat CRS de grad 3 sau mai mare, iar 7,1% neurotoxicitate de grad 3 sau mai mare. Ratele scăzute indică un profil de siguranță îmbunătățit.

Rezultate importante: rate de răspuns și profil de siguranță

Potrivit analizei cumulate a studiului FELIX,

• la 77% dintre pacienții tratați cu obe-cel s-a obținut răspuns complet (RC) sau răspuns complet fără recuperare hematologică.
• La cei 124 de pacienți tratați, urmărirea mediană a fost de 11 luni, iar rata răspunsului complet de 57%.
• 96% dintre pacienți au obținut status negativ pentru boala reziduală minimă, iar mediana duratei răspunsului nu fusese încă atinsă.

În privința siguranței , numai 2,4% dintre pacienți au prezentat sindrom de eliberare de citokine de grad 3 sau mai mare, iar 7,1% sindrom de neurotoxicitate asociată celulelor efectoare imune. Ratele scăzute arată un profil de toxicitate redus pentru obe-cel.

Detaliile studiului și protocolul de administrare

FELIX a inclus pacienți de cel puțin 18 ani cu ALL cu celule B recidivată/refractară și status de performanță 0 sau 1. Înaintea obe-cel s-a efectuat limfodepleție cu fludarabină și ciclofosfamidă. Doza țintă a fost de 410 milioane de celule CAR T, iar perfuziile au fost împărțite în două, în zilele 1 și 10, în funcție de proporția blaștilor medulari înaintea limfodepleției.

Răspunsul a fost deosebit de eficient la pacienții cu povară leucemică redusă. Dintre cei 10 pacienți cu boală reziduală minimă pozitivă înaintea tratamentului, 9 au obținut răspuns complet, iar toți au devenit negativi pentru boala reziduală minimă. Mediana duratei răspunsului nu a fost atinsă, fără cazuri de CRS sever. Dintre cei 27 de pacienți în remisiune morfologică la limfodepleție, 89% au obținut răspuns complet, iar negativitatea bolii reziduale minime a fost de 100%. Nici în acest grup nu s-au observat CRS sever sau neurotoxicitate asociată celulelor efectoare imune.

Rezultate pe termen lung și supraviețuire

Datele suplimentare prezentate la ASCO 2024 au arătat o supraviețuire fără evenimente de 50% la 12 luni, în timp ce fără transplant de celule stem sau tratament nou aceasta a fost de 43%. Supraviețuirea globală a fost de 61%. La pacienții cu remisiune negativă pentru boala reziduală minimă, transplantul de consolidare nu a oferit un beneficiu suplimentar de supraviețuire la 12 luni. Rezultatele arată că obe-cel poate produce remisiuni puternice și poate reduce necesitatea transplantului.

În concluzie, aprobarea FDA crește speranța dezvoltării unor alternative CAR T mai sigure și eficiente. Obe-cel poate reprezenta o nouă sursă de speranță, în special pentru pacienții cu ALL recidivată/refractară, prin toxicitatea redusă și ratele ridicate de răspuns.