CAR T-терапия нового поколения obe-cel получила одобрение FDA при ALL (остром лимфобластном лейкозе)

8 ноября 2024 года FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) для лечения взрослых с рецидивирующим или рефрактерным (повторным или устойчивым к лечению) B-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ALL) одобрило obecabtagene autoleucel, или obe-cel (AUTO1, Autolus Therapeutics), — инновационную CD19-направленную CAR T-клеточную терапию. Она рассматривается как обнадёживающий вариант для пациентов с такими серьёзными заболеваниями, как ALL, устойчивыми к традиционным методам лечения.

CAR T-терапия нового поколения

Благодаря аутокинетическому дизайну obe-cel разработана для минимизации чрезмерной стимуляции активных T-клеток и увеличения их длительного сохранения. Эта особенность призвана снизить риск истощения T-клеток. Одобрение основано на результатах эффективности и безопасности открытого исследования FELIX с одной группой.

Первые результаты FELIX были представлены на встрече Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2023 году, а обновлённый анализ данных фазы 1b/2 — на конференции Американского общества гематологии в 2023 году.

• Связанная тема: Что такое лейкоз и какие бывают его виды? Каковы показатели общей выживаемости в зависимости от возраста?

Чем она отличается от прежних методов CAR T-клеточной терапии?

Obe-cel — CD19-направленная CAR T-клеточная терапия, привлекающая внимание инновационным дизайном. Она отличается кинетикой «быстрого отсоединения», обусловленной специальным участком связывания CD19. Это позволяет T-клеткам быстро отсоединяться от антигена-мишени, чтобы уменьшить чрезмерную активацию и связанные с ней побочные эффекты. Кроме того, предотвращая истощение T-клеток, такая кинетика обеспечивает длительную эффективность и сохранение клеток.

CD19 — белок на поверхности B-лимфоцитов, участвующий в их активации, дифференцировке и размножении. Его выбирают мишенью лечения, поскольку CD19 постоянно экспрессируется при B-клеточных злокачественных заболеваниях (например, остром лимфобластном лейкозе и некоторых лимфомах), позволяя избирательно распознавать и уничтожать опухолевые B-клетки.

Такой дизайн obe-cel помогает уменьшить побочные эффекты традиционной CAR T-клеточной терапии, такие как синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) и нейротоксичность. В исследовании FELIX у пациентов, получавших obe-cel, СВЦ 3. степени и выше наблюдался в 2,4% случаев, а нейротоксичность 3. степени и выше — в 7,1%. Эти низкие показатели свидетельствуют об улучшении профиля безопасности obe-cel.

Основные результаты: частота ответа и профиль безопасности

Согласно объединённому анализу исследования FELIX:

• У 77% пациентов, получавших obe-cel, достигнут полный ответ (ПО) или полный ответ без гематологического восстановления.
• У 124 получивших лечение пациентов при медиане наблюдения 11 месяцев частота полного ответа составила 57%.
• У 96% пациентов достигнут отрицательный статус минимальной остаточной болезни, а медиана длительности ответа ещё не достигнута.

Что касается данных безопасности, только у 2,4% пациентов наблюдался синдром высвобождения цитокинов 3. степени и выше, а у 7,1% — синдром нейротоксичности, связанный с иммунными эффекторными клетками. Эти низкие показатели указывают на меньшую токсичность obe-cel.

Подробности исследования и протокол применения

В FELIX включали пациентов от 18 лет с рецидивирующим/рефрактерным B-клеточным ALL и функциональным статусом 0 или 1. Перед obe-cel проводили лимфодеплецию флударабином и циклофосфамидом. Целевая доза CAR T-клеток составляла 410 миллионов; инфузии делили на две части и проводили на 1. и 10. дни в зависимости от доли бластов в костном мозге до лимфодеплеции.

Ответ на лечение был особенно выражен при низкой лейкозной нагрузке. Из 10 пациентов с положительной минимальной остаточной болезнью до лечения у 9 достигнут полный ответ, а все стали отрицательными по минимальной остаточной болезни. Медиана длительности ответа в этой группе не достигнута, тяжёлых случаев синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ) не наблюдалось. Среди 27 пациентов в морфологической ремиссии во время лимфодеплеции полный ответ достигнут у 89%, а отрицательный статус минимальной остаточной болезни — у 100%. В этой группе также не отмечено тяжёлого СВЦ или синдрома нейротоксичности, связанного с иммунными эффекторными клетками.

Отдалённые результаты и выживаемость

Дополнительные данные, представленные на ASCO 2024, показали бессобытийную выживаемость 50% через 12 месяцев, тогда как без трансплантации стволовых клеток или нового лечения этот показатель составил 43%. Общая выживаемость достигала 61%. У пациентов с ремиссией и отрицательной минимальной остаточной болезнью консолидирующая трансплантация стволовых клеток не давала дополнительного преимущества по 12-месячной выживаемости. Эти результаты показывают, что obe-cel может обеспечивать глубокую ремиссию и снижать потребность в трансплантации.

Таким образом, это одобрение FDA усиливает надежды на создание более безопасных и эффективных вариантов CAR T-клеточной терапии. Особенно для пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ALL obe-cel может стать новым источником надежды благодаря низкой токсичности и высокой частоте ответа.