Yeni Nesil CAR T Tedavisi Obe-cel, ALL (Akut Lenfoblastik Lösemi) için FDA Onayı Aldı

8 Kasım 2024'te FDA (ABD Gıda ve İlaç Dairesi), relaps veya refrakter (tekrarlamış veya dirençli) yetişkin B hücreli akut lenfoblastik lösemi (ALL) tedavisi için obecabtagene autoleucel, yani obe-cel (AUTO1, Autolus Therapeutics) adlı yenilikçi bir CD19 hedefli CAR T-hücre tedavisini onayladı. Bu tedavi, ALL gibi ciddi kanserlerde geleneksel yöntemlere dirençli hastalar için umut vadeden bir seçenek olarak görülmektedir.

Yeni Nesil CAR T Terapisi

Otokinetik tasarımı sayesinde obe-cel, aktif T hücrelerinin aşırı uyarılmasını minimize etmek ve bu hücrelerin uzun vadeli varlığını artırmak amacıyla tasarlanmıştır. Bu özellik, T hücrelerinin tükenme riskini azaltmayı hedefler. Bu onay, açık etiketli, tek kollu FELIX çalışmasının etkinlik ve güvenlik sonuçlarına dayanarak verilmiştir.

FELIX çalışmasının ilk bulguları 2023 Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (ASCO) toplantısında, faz 1b/2 verilerinin güncel analizi ise 2023 Amerikan Hematoloji Derneği konferansında sunulmuştur.

• İlgili konu: Lösemi nedir, türleri nelerdir? Yaşa göre genel sağkalım oranları nasıldır?

Önceki CAR T-hücre Terapilerinden Farkı Nedir?

Obe-cel, CD19 hedefli bir CAR T hücre tedavisi olarak, yenilikçi tasarımıyla dikkat çekmektedir. Bu tedavi, "hızlı ayrılma" kinetiğine sahip özel bir CD19 bağlanma bölgesi içerir. Bu özellik, T hücrelerinin hedef antijenden hızla ayrılmasını sağlayarak, aşırı aktivasyonu ve buna bağlı yan etkileri azaltmayı hedefler. Ayrıca, bu hızlı ayrılma kinetiği, T hücrelerinin tükenmesini engelleyerek uzun süreli etkinlik ve kalıcılık sağlar.

CD19, B lenfositlerinin yüzeyinde bulunan ve bu hücrelerin aktivasyonunda, farklılaşmasında ve çoğalmasında rol oynayan bir proteindir. Kanser tedavisinde hedef alınmasının nedeni, CD19'un B hücreli malignitelerde (örneğin, akut lenfoblastik lösemi ve bazı lenfoma türleri) sürekli olarak ifade edilmesi ve bu sayede kanserli B hücrelerinin spesifik olarak tanınarak yok edilmesine olanak sağlamasıdır

Obe-cel'in bu tasarımı, geleneksel CAR T-hücre tedavilerinde görülen sitokin salınım sendromu (SSS) ve nörotoksisite gibi yan etkilerin azaltılmasına katkıda bulunur. FELIX çalışmasında, obe-cel ile tedavi edilen hastalarda %2,4 oranında 3. derece veya daha yüksek SSS ve %7,1 oranında 3. derece veya daha yüksek nörotoksisite gözlemlenmiştir. Bu düşük oranlar, obe-cel'in güvenlik profilinin iyileştiğini göstermektedir.

Önemli Bulgular: Yanıt Oranları ve Güvenlik Profili

FELIX çalışmasının havuzlanmış analizine göre,

• Obe-cel ile tedavi edilen hastaların %77’sinde tam yanıt (TY) veya hematolojik iyileşme olmadan tam yanıt elde edilmiştir.
• Tedavi edilen 124 hastada ortanca takip süresi 11 ay iken tam yanıt oranı %57 olarak belirlenmiştir.
• Hastaların %96’sı minimal rezidüel hastalık negatif statüsüne ulaşmıştır ve yanıt süresi için ortanca bir süreye henüz ulaşılamamıştır.

Güvenlik verileri açısından, hastaların yalnızca %2.4’ünde 3. derece veya daha yüksek sitokin salınım sendromu, %7.1’inde ise bağışıklık efektör hücre ilişkili nörotoksisite sendromu gözlemlenmiştir. Bu düşük oranlar, Obe-cel'in daha düşük toksisite profili sunduğunu göstermektedir.

Çalışma Detayları ve Uygulama Protokolü

FELIX çalışmasında, 18 yaş ve üzeri relaps/refrakter B hücreli ALL hastaları yer almış ve katılımcıların performans durumları 0 veya 1 olarak değerlendirilmiştir. Hastalara, obe-cel tedavisinden önce fludarabin ve siklofosfamid ile lenfodeplesyon uygulanmıştır. Hedeflenen CAR T hücre dozu 410 milyon hücre olarak belirlenmiş ve hücre infüzyonları, lenfodeplesyon öncesindeki kemik iliği blast oranına göre ikiye bölünerek 1. ve 10. günlerde yapılmıştır.

Tedavi yanıtı özellikle düşük lösemi yükü olan hastalarda daha etkili olmuştur. Tedavi öncesi minimal kalıntı hastalık pozitif olan 10 hastadan 9’u tam yanıta ulaşmış, tüm hastalar minimal kalıntı hastalık açısından negatif hale gelmiştir. Bu grupta yanıt süresi için ortanca bir değere ulaşılamamış ve ciddi sitokin salınım sendromu (SSS) vakası gözlemlenmemiştir. Lenfodeplesyon esnasında morfolojik remisyonda olan 27 hastadan %89’u tam yanıt elde ederken, minimal kalıntı hastalık negatiflik oranı %100 olarak kaydedilmiştir. Bu grupta da ciddi SSS veya bağışıklık efektör hücre ilişkili nörotoksisite sendromu gözlenmemiştir.

Uzun Süreli Sonuçlar ve Hayatta Kalım Oranları

2024 ASCO toplantısında sunulan ek veriler, 12 ay sonunda olaysız sağkalım oranının %50 olduğunu gösterirken, kök hücre nakli veya yeni tedavi olmadan bu oran %43 olarak belirtilmiştir. Genel sağkalım oranı ise %61 olarak kaydedilmiştir. Minimal kalıntı hastalık negatif remisyona ulaşan hastalarda konsolidasyon amacıyla kök hücre nakli yapılmasının, 12 aylık sağkalım oranlarında ek bir fayda sağlamadığı gözlemlenmiştir. Bu sonuçlar, obe-cel tedavisinin güçlü bir remisyon sağlayabileceğini ve nakil gereksinimini azaltabileceğini göstermektedir.

Sonuç olarak FDA'nın bu onayı, CAR T hücre tedavilerinde daha güvenli ve etkili alternatiflerin geliştirilebileceğine dair umutları artırmaktadır. Özellikle relaps/refrakter ALL hastaları için obe-cel, düşük toksisite ve yüksek yanıt oranı ile yeni bir umut kaynağı olabilir.