Talazoparib – Prostat Kanseri Birinci Basamak Tedavisinde Genel Sağkalım Sonuçları

Metastatik kastrasyon dirençli prostat kanseri (mKDPK) tedavisinde önemli gelişmeler yaşanıyor. FDA (ABD Gıoda ve İlaç Dairesi), 20 Haziran 2023'te HRR gen mutasyonlu hastalar için talazoparib (Talzenna, Pfizer) ve enzalutamid kombinasyonunu onaylamıştı. Ancak, 2025 ASCO Genitoüriner Kanserler Sempozyumu’nda sunulan güncellenmiş TALAPRO-2 verileri, bu kombinasyonun etkinliğini daha da güçlü kanıtlarla ortaya koydu ve genel sağkalımı (OS: overall survival) artırdığını gösterdi.

FDA Onayı: 2023'teki İlk Adım

FDA’nın onayı, HRR gen mutasyonu taşıyan mKDPK hastaları için bu kombinasyonun onaylanmasını sağlamıştı. TALAPRO-2 çalışmasının ilk verileri, radyografik progresyonsuz sağkalımı (rPFS) anlamlı şekilde uzattığını ortaya koymuş ve BRCA mutasyonu olan hastalarda belirgin bir fayda sağladığını göstermişti.

İleri evre prostat kanseri hastalarında homolog rekombinasyon onarımı (HRR) gen mutasyonlarının görülme sıklığı yaklaşık %12 ila %17 arasında değişmektedir. 

HRR Gen Mutasyonu Nedir?

HRR, "Homologous Recombination Repair" ifadesinin kısaltmasıdır ve Türkçede "Homolog Rekombinasyon Onarımı" olarak adlandırılır. Bu terim, hücrelerin DNA çift sarmalının kırıldığı zaman hasarı onarmak için kullandığı bir mekanizmayı ifade eder. Bu süreç sırasında, kırık DNA parçaları, homolog (genetik açıdan benzer) bir DNA parçasının model olarak kullanılmasıyla onarılır. Bu, genetik çeşitliliği ve genetik stabiliteyi korurken hücrelerin genetik bilgilerini doğru bir şekilde kopyalamasını sağlar. 

HRR gen mutasyonu, HRR genlerinde meydana gelen değişiklikleri ifade eder. HRR genleri şunlardır: ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2, veya RAD51C.

Bu genler normalde hücrenin DNA'sını onarır ve hücre bölünmesini kontrol eder. Bu genlerdeki mutasyonlar, genin normal işlevini bozar ve hücrenin kontrolsüz bir şekilde büyümesine ve bölmeye devam etmesine, yani kanser oluşumuna neden olabilir.

---

TALAPRO-2 Çalışması Son Veriler

Çalışmada HRR mutasyonlu 399 hasta değerlendirildi ve şu sonuçlar elde edildi:

• Talazoparib + enzalutamid kombinasyonu, progresyonsuz sağkalımı plasebo + enzalutamid kombinasyonuna göre belirgin şekilde uzattı.
• BRCA mutasyonu olan hastalarda, tedaviyle progresyon riskinin %80 azaldığı gösterildi (HR: 0.20).
• BRCA dışındaki HRR gen mutasyonlarına sahip hastalar için de fayda sağlandı (HR: 0.72).
• Yan etkiler arasında en sık görülenler anemi, nötropeni ve yorgunluk oldu.

Bu veriler ışığında FDA, talazoparibin HRR mutasyonlu hastalar için onaylanmasını sağladı. Ancak, hastaların genel sağkalım (OS) üzerindeki etkisi konusunda elimizde yeterli veri bulunmuyordu.

---

2025 ASCO GU Sempozyumu’nda Sunulan Güncellenmiş Veriler

Şubat 2025'te San Francisco’da düzenlenen ASCO Genitoüriner Kanserler Sempozyumu’nda güncellenmiş TALAPRO-2 sonuçları paylaşıldı. Bu yeni veriler, FDA onayını desteklemekle kalmadı, aynı zamanda bu kombinasyonun genel sağkalımı (OS) anlamlı şekilde artırdığını gösterdi.

Yeni bulgular şunları içeriyor:

• Genel sağkalım avantajı:
  • Talazoparib + enzalutamid kolunda ortanca genel sağkalım (OS) 45.8 ay, plasebo + enzalutamid kolunda 37 ay olarak hesaplandı (HR: 0.796; P = 0.0155).
• Radyografik progresyonsuz sağkalım (rPFS):
  • Talazoparib ile rPFS 33.1 aya kadar uzarken, plasebo kolunda 19.5 ay olarak belirlendi (HR: 0.667; P < 0.0001).
• HRR mutasyonu olmayan hastalarda etkisi:
  • HRR mutasyonu olmayan bazı hastalarda fayda sağladı, ancak genel sağkalım avantajı istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (HR: 0.782; P = 0.1008).
• Kemoterapiye geçiş süresi:
  • Talazoparib alan hastalarda kemoterapiye başlama süresi 56.1 aya kadar uzadı, plasebo grubunda bu süre daha kısaydı (HR: 0.568; P < 0.0001).

Bu veriler, talazoparib + enzalutamid kombinasyonunun yalnızca hastalık ilerlemesini yavaşlatmakla kalmayıp, hastaların genel yaşam süresini de uzattığını kanıtladı. Ayrıca, HRR mutasyonu olmayan hastalar için de belirli bir etkinlik gösterebileceği sinyalini verdi.

---

FDA Onayından Sonra Güncellenmiş Veriler Ne Anlama Geliyor?

2023 FDA onayı, HRR mutasyonlu hastalar için tedaviyi genişleten önemli bir adımdı. Ancak, güncellenmiş TALAPRO-2 sonuçları, tedavinin tüm hasta popülasyonunda güçlü bir fayda sağladığını göstererek klinik pratiği daha da değiştirebilir.

Bu gelişmeler şunları ortaya koyuyor:

• Talazoparib + enzalutamid kombinasyonu, artık yalnızca rPFS değil, genel sağkalımı (OS) da uzatıyor.
• HRR mutasyonu olmayan hastalar için bile bazı avantajlar sağlıyor, ancak belirli gruplarda ek analizler gerekecek.
• FDA onayını daha da güçlü hale getiren uzun vadeli veriler, bu kombinasyonu birinci basamak standart tedavi olarak konumlandırıyor.

Sonuç olarak, talazoparib ve enzalutamid kombinasyonu, metastatik kastrasyon dirençli prostat kanseri tedavisinde yeni bir standart haline gelmeye aday. Güncellenen veriler, hem FDA onayını destekliyor hem de tedavinin daha geniş bir hasta grubunda kullanılabileceğini düşündürüyor.