6 Ocak 2022'de The New England Journal of Medicine'de bildirilen faz II/III RELATIVITY-047 klinik çalışmasında, Dr. Hussein Tawbi ve meslektaşları, bir lenfosit aktivasyon geni 3 (LAG-3) blokörü olan relatlimab adlı immünoterapinin, bir başka onaylı immünoterapi olan PD-1 inhibitörü nivolumaba eklenmesinin, daha önce tedavi edilmemiş metastatik veya ameliyatla çıkarılamayan melanomlu hastalarda progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalımı önemli ölçüde uzattığını gösterdi.

RELATIVITY-047 Çalışmasının Özet Sonucu

  • Relatlimab + nivolumab, tek başına nivolumaba kıyasla progresyonsuz sağkalımı önemli ölçüde iyileştirdi.
  • Ortanca progresyonsuz sağkalım (PFS) 10.1'e karşı 4.6 aydı ve 1 yıllık PFS oranları sırasıyla %48'e karşı %36 idi.

relatlimab artı nivolumab ileri evre melanom pfs verileri RELATIVITY 047 çalışması NEJM 2022

Çalışmanın gerekçesi

LAG-3 ve PD-1, bağışıklık sisteminin T hücrelerini pasifleştiren iki farklı immün kontrol noktasıdır. Bir LAG-3 bloke edici antikor olan relatlimab ve bir PD-1 bloke edici antikor olan nivolumab kombinasyonunun, daha önce tedavi edilmiş melanomlu hastalarda güvenli ve antitümör aktivitesine sahip olduğu gösterilmişti, ancak daha önce tedavi edilmemiş melanomda bu kombinasyonun etkinliğini araştırmak için bu çalışma gerçekleştirildi.

Aşağıda, relatlimab ve nivolumab etki mekanizması basitçe resmedilmişti:

anti lag 3 relatlimab etki mekanizması nasıldır

Çalışma Detayları

Bu çift kör klinik araştırmaya, Kuzey Amerika, Orta Amerika, Güney Amerika, Avrupa, Avustralya ve Yeni Zelanda'daki bölgelerden 714 hasta, Mayıs 2018 ile Aralık 2020 arasında, relatlimab/nivolumab (355 hasta) veya tek başına nivolumab (359 hasta) almak üzere rastgele atandı.

Tedavi, hastalık progresyonuna veya kabul edilemez yan etkiye kadar her 4 haftada bir 160 mg relatlimab ve 480 mg nivolumab kombinasyonu ya da tek başına 480 nivolumabdan oluştu.

Tabakalaşma faktörleri;

  • LAG-3 ekspresyon durumu (pozitif boyamalı immün hücrelerin ≥ %1'i veya < %1'i) ve
  • PD-L1 ekspresyon durumu (tümör hücrelerinin ≥ %1'i veya < %1'i) olarak belirlendi.

Çalışmada ölçülmek istenen birincil sonlanım noktası, kör bağımsız inceleme merkezi tarafından ölçülen progresyonsuz sağkalımdı.

Sonuçlar

  • Mart 2021 itibarı ile analiz yapıldığında ortanca takip süresi 13.2 aydı.
  • Ortanca progresyonsuz sağkalım, relatlimab/nivolumab grubunda 10.1 aydı (%95 güven aralığı [GA] = 6.4–15.7 ay), nivolumab grubunda ise 4.6 aydı (%95 GA = 3.4–5.6 ay) (tehlike oranı [HR ] = 0.75, %95 GA = 0.62–0.92, P = .006).
  • 12. ayda PFS oranları %47.7 (%95 GA = %41.8-%53.2) ve %36.0 (%95 GA = %30.5-%41.6) idi.
  • Kombinasyon tedavisi, tümör yükü, LDH seviyesi ve diğer prognostik faktörlerden bağımsız olarak daha iyi progresyonsuz sağkalım gösterdi.
Relatlimab kombinasyonu tümör yükü LDH seviyesi prognostik faktörlerden bağımsız daha iyi p

Yan Etkiler

Ciddi (3. veya 4. derece) yan etkiler, relatlimab/nivolumab grubundakilerin %40.3'ünde ve nivolumab grubunun %33.4'ünde meydana geldi ve %18.9'a karşı %9.7'sinde tedaviyle ilişkili olarak kabul edildi.

Relatlimab/nivolumab grubunda herhangi bir derecedeki tedaviye bağlı en yaygın yan etkiler kaşıntı (%23.4'e karşı %15.9), yorgunluk (%23.1'e karşı %12.8) ve döküntüdür (%15.5'e karşı %12.0); en yaygın 3. veya 4. derece yan etki yorgunluktu (%1.1'e karşı %0.3).

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar hastaların %5,9'una karşı %3,6'sında meydana geldi.

Relatlimab/nivolumab grubunda herhangi bir derecedeki en yaygın immün aracılı yan etkiler hipotiroidizm veya tiroidit (%18.0'e karşı %13.9), döküntü (%9.3'e karşı %6.7) ve diyare/kolit (%6.8'e karşı %3.1); en yaygın 3. veya 4. derece olaylar hepatit (%3.9'a karşı %1.1) ve adrenal yetmezliktir (%1.4'e karşı %0).

Sonuç

Şimdiye kadar etkili ilaçlar geliştirilmiş bağışıklık kontrol noktaları sadece CTLA-4, PD-1 ve PD-L1 idi. LAG-3 ile onkoloji pratiğinde hedeflenebilir yeni bir kontrol noktası daha tanımlanmış oldu.

Bu durumdaki melanomlu hastaların tedavisi için daha önce Ocak 2016'da ipilimumab + nivolumab kombinasyonu, hem BRAF V600 wild hem mutant hastalarda, CheckMate-067'nin PFS sonucuna göre hızlandırılmış FDA onayı aldı. Bu çalışmada otanca PFS, kombinasyon kolunda 11.5 ay iken, tek nivolumab ile 6.9 aydı.

Yazımızın konusu olan çalışmada LAG-3 ve PD-1'in birlikte baskılanması, daha önce tedavi edilmemiş metastatik veya ameliyatla çıkarılamayan melanomlu hastalarda tek başına PD-1'in baskılamasına kıyasla, progresyonsuz sağkalım açısından daha büyük bir fayda sağladı. Relatlimab ve nivolumab kombinasyonu yeni yan etki sinyalleri göstermedi. Gelecekte, bu kombinasyonun diğer kanserlerde de etkili olduğunu ve FDA onayları aldığını duyabiliriz.