Ready ve arkadaşları tarafından Şubat 2019'da Journal of Clinical Oncology adlı dergide yayımlanan faz-2 CheckMate 568 adlı klinik araştırma, birinci basamak tedavi olarak ikili immünoterapi (nivolumab artı düşük doz ipilimumab) alan küçük hücre dışı akciğer kanserli (KHDAK) hastalarda, PD-L1 pozitifliğinden bağımsız olarak, daha yüksek tümör mutasyon yükünün, tedaviye yanıt ile ilişkili olduğu gösterildi. Yanıt oranları aynı zamanda, PD-L1 pozitif hastalarda, negatif olanlara göre daha yüksekti.

CheckMate 568'in detayları

Çalışmada tekrarlamış evre 3B ya da 4 küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan 288 hasta, 2 haftada bir 3 mg/kg nivolumab artı her 6 haftada bir 1 mg/kg ipilimumab aldı.

Çalışmanın ölçmek istediği birincil sonlanım noktası, PD-L1 pozitif (≥% 1) ve negatif hastalarda, tedaviye objektif cevap oranı idi. İkinci sonlanım noktası ise tümör mutasyon yükü temelinde etkinliği ölçmek idi.

İlgili Konular:

- Tümör mutasyon yükü nedir? Kanserin genetik parmak izi

- PD-L1 nedir? Testinin ve pozitifliğinin kanser immünoterapisinde önemi

Yanıt oranları

  • 288 hastanın 252'si (% 88) PD-L1 için ve 120 hastanın 98'si (% 82) tümör mutasyon yükü için değerlendirilebilir bulundu.
  • 288 hastanın tedaviye genel yanıt oranı %30 idi.
  • PD-L1 düzeyi ≥%1 olan 138 hastanın tedaviye yanıt oranı %41 iken, <%1 olan 114 hastanın yanıt oranı %15 idi.
  • Yanıt oranları tümör mutasyon yükünün artması ile belirgin bir şekilde artıyordu: tümör mutasyon yükü ≥ 10 mutasyon/megabaz (mut/Mb) olup PD-L1 pozitif olanların tedaviye objektif yanıt oranı %48 iken, PD-L1 negatif olanlarda bu oran %47 bulundu. Yani tümör mutasyon yükü yüksek ise, yanıt oranı, PD-L1'in pozitif ya da negatif olmasından etkilenmiyordu.
  • Tümör mutasyon yükü < 10 mut/Mb olan 50 hastada, PD-L1 pozitif olanların immünoterapiye objektif yanıt oranı %18 iken PD-L1 negatif olanlarda %5 idi.
  • Ortanca progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalım oranı, tümör mutasyon yükü ≥ 10 mut/Mb olanlarda 7.1 ay iken, < 10 mut/Mb olanlarda 2.6 ay idi.

Yan etkiler

Tedaviye bağlı ciddi (3. veya 4. derece) yan etkiler, hastaların %29'unda meydana geldi ve tedaviyle ilişkili yan etkiler nedeni ile hastaların %16'sında tedavi kesildi. En sık görülen immünoterapi yan etkileri, cilt reaksiyonlarıydı (%30), en yaygın 3. veya 4. derece yan etki ise gastrointestinal (mide-bağırsak) toksisiteleri idi (%5). Son ilaç dozundan sonraki 100 günü içerisinde kardiyak aritmi, pnömoni, hipoksi ve diğer nedenlerle tedaviye bağlı dört ölüm bildirildi.

Sonuç olarak nivolumab artı düşük doz ipilimumab, ileri evre / metastatik KHDAK'nin birinci basamak tedavisi olarak etkili ve tolere edilebilirdi. 10 veya daha fazla mut/Mb tümör mutasyon yükü, hem PD-L1 pozitif hem negatif hastalarda daha iyi progresyonsuz sağkalım ile ilişkiliydi ve bu nedenle tümör mutasyon yükü, potansiyel olarak daha iyi bir immünoterapi biyobelirteci olarak tanımlandı.