Böbreğin nadir görülen tümörleri - güncel tedaviler

Berrak hücreli olmayan (non-clear cell) renal hücreli kanser

Renal (böbrek) hücreli kanser, böbrek kanserlerinin en sık rastlanan türüdür. Öyle ki, teşhis edilen böbrek kanserlerinin yaklaşık %90’ı renal hücreli karsinomdur (RHK). Bu nedenle böbrek kanseri denildiğinde, aksi belirtilmedikçe renal hücreli kanser anlaşılmalıdır. Bu kanser türünde genellikle böbrek içinde tek bir tümör geliştiği görülür. Ancak, zaman zaman 2 veya daha fazla sayıda tümöre rastlanır hatta her iki böbrekte aynı anda birden fazla tümör görülebilir.

Renal hücreli kanserlerin %75’i ise berrak hücreli kanserdir.

Berrak hücreli olmayan kanserlere ise nadir rastlanır. Berrak hücreli olmayan böbrek kanserleri şu alt türlerden oluşur:

• Papiller renal hücreli kanser (tüm böbrek kanserlerinin %15’i)
• Kromofob tip (%5)
• Toplayıcı kanal (%5’ten az)
• Sarkomatoid tip (%5’ten az)

Berrak hücreli böbrek kanserinin tedavisinin temelini immünoterapiler ve hedefe yönelik akıllı ilaçlar [anti-anjiojenik ajanlar (VEGF inhibitörleri) ve mTOR inhibitörleri] oluşturur. Bununla birlikte berrak hücreli olmayan böbrek kanserlerinin tedavisi için ilaç geliştirme seçenekleri daha sınırlıdır, çünkü bu nadir tümörlere sahip hastalara uygun klinik çalışma çoğu zaman tasarlanmamaktadır.

Papiller böbrek hücreli kanserler

Berrak hücreli olmayan böbrek kanserinin en sık görülen alt türüdür ve bunun da 2 çeşidi tanımlanmıştır:

• Tip-1 hastalık: sıklıkla bir proto-onkogen olan MET aldı gende mutasyon vardır
• Tip-2 hastalık: TFE3 füzyonu, CDKN2A geninde susma, SETD2 ve fumarat hidrataz genlerinde mutasyon

Eskiden papiller böbrek hücreli kanserlerinde MET proto-onkogen mutasyonu %13 düzeyinde tespit edilirken, daha yeni çalışmalarda neredeyse tüm papiller böbrek kanserlerinde yüksek bir MET geni ekspresyonu (ifadesi) ve c-MET aktivasyonu saptanmıştır; bu da papiller kanserler için c-MET baskılayıcı hedefe yönelik ilaçların iyi bir seçenek olduğunu düşündürmektedir. Devam eden bir faz-2 klinik çalışmada, papiller böbrek kanserlerinde ikili olarak VEGF/MET yoklarını baskılayan yeni bir ilaç, foretinib, denenmektedir ve genel yanıt oranı %13 ve progresyonsuz sağkalım (tedavi ile hastalığı kontrol altında tutma süresi) 9.3 ay bulunmuştur. Dahası, foretinib, germline MET mutasyonu olan hastalarda daha etkili bulunmuştur. Bununla birlikte, bu araştırma başlangıcında hedeflenen %25 yanıt oranına ulaşılamadığı için ilacın geliştirilme çalışmaları durdurulmuştur.

Birçok retrospektif (geçmişe dönük) çalışmada bir başka VEGF yolağı hedefli akıllı ilaç olan sunitinibin (Sutent) papiller böbrek kanserinde etkisini değerlendirmiş, fakat yanıt oranı %4.8 gibi düşük bir değer bulunmuştur. Fransız Genito-Üriner Grup tarafından yürütülen bir faz-2 çalışmada, tip-1 ve ti-2 papiller böbrek kanserinde sunitinibe yanıt oranları %11 ve %13 bulunmutştur. ESPN adlı bir başka faz-2 çalışmada, berrak hücreli olmayan 68 böbrek kanserli hastada sunitinib ve everolimus (Afinitor) karşılaştırılmış ve progresyonsuz sağkalım oranlarında anlamlı farklılık saptanmamıştır (6.1 aya 4.1 ay). ASPEN çalışmasında metastatik papiller, kromofob ve sınıflandırılmamış berrak hücreli olmayan 108 böbrek kanserli hastada suntinib ve everolimus karşılaştırılmış, progresyonsuz sağkalım sonucu anlamlı olarak sunitinib lehine çıkmıştır (8.3 aya 5.8 ay).

RECORD-3 adlı daha büyük, prospektif (ileriye dönük) ve 471 hastayı kapsayan bir çalışmada, hastaların 238’ine ilk basamakta everolimus sonra sunitinib, 233’üne ilk basamakta sunitinib sonra everolimus uygulanmış. İlk basamakta everolimus alanların ortanca progresyonsuz sağkalım süresi 7.9 ay bulunurken, ilk basamakta sunitinib uygulananlarda 10.7 ay bulunmuştur.

Bu hastalıkta klinik çalışmalarda denenen ve umut vadeden diğer ilaçlar krizotinib, bevasizumab ve erlotinibdir. Ayrıca yakın zamanda çoklu tirozin kinaz inhibitörlerinin (ağızdan hap şeklinde alınan hedefe yönelik akıllı ilaçlar) denendiği SWOG 1500 adlı bir faz-2 klinik çalışma başlamıştır. SWOG 1500’de metastatik papiller böbrek kanserinde kabozantinib, krizotinib, savolitinib ve sunitinib denenmektedir. Savolitinib ve sunitinibin karşılaştırıldığı SAVOIR çalışmasında, MET yolağı genetik değişimleri bir hasta seçim kriteri olarak kullanılmaktadır.

Bu çalışmalar, metastatik papiller renal hücreli kanser için daha isabetli tedavilerin seçimini mümkün kılacaktır.

Kromofob renal hücreli kanserler

Nadir görülen bir başka renal hücreli kanserdir. ASPEN çalışmasında kromofob böbrek kanserleri genel olarak sunitinibe, everolimustan daha iyi yanıt vermişlerdir, bununla birlikte everolimus alan 6 hastadan 2’sinde kısmı veya tam radyolojik yanıt görülmüştür. Ek olarak, ortanca progresyonsuz sağkalım süresi, metastatik kromofoblu hastalar için everolimus alanlarda 11.4 ay olarak bulunurken, sunitinib alanlarda 5.5 ay bulunmuştur.

Bir başka retropsektif çalışmada, birinci basamakta sunitinib ile tedavi edilen 36 metastatik kromofob böbrek kanserli hastada, sunitinibden klinik fayda görme oranı %78; ortanca progresyonsuz sağkalım süresi 19 ay, genel sağkalım süresi 26 ay olarak bulundu. Bu haliyle kromofob tipin, diğer berrak hücreli olmayan böbrek kanserlerine göre daha iyi tedavi yanıtına ve yaşam sürelerine sahip olduğu söylenebilir.

Sarkomatoid renal hücreli kanser

Sarkomatoid özellikli böbrek hücreli kanser, sıklıkla agresif klinik gidiş ve kötü hastalık sonuçlarına sahiptir. Ayrıca birçokları sarkomatoid tipi, berrak hücreli böbrek kanseri içinde değerlendirir ve böbrek tümöründe sarkomatoid komponetin (parça) derecesini, hastalık agresfiliğinin bir belirleyicisi olarak kullanır. ECOG 8802 çalışmasında 38 hastada doksorubisin artı gemsitabin ikili kemoterapi rejim denenmiştir ve hastaların genel olarak bu tedaviye yanıt verdikleri görülmüştür (ortanca genel sağkalım 8.8 ay ve progresyonsuz sağkalım 3.5 ay). Bir başka faz-2 çalışmada sarkomatoid böbrek kanserli 39 hasta ve yüksek riskli böbrek kanserli 33 hastaya gemsitabin artı sunitinib uygulandı. Çalışmada görüldü ki, tümörlerinde sarkomatoid bölüm %10’dan az olanlar tedaviye daha iyi yanıt veriyordu.

Toplayıcı kanal renal hücreli kanser

Bu nadir kanserin diğer adı Bellini kanal karsinomasıdır ve sıklıkla böbreğin toplayıcı kanallarını döşeyen epitel hücrelerden kaynaklanır. Hastaların çoğu bölgesel ileri veya metastatik evrede tanı alır. Bölgesel hastalıkta cerrahi temel tedavidir; ileri evre hastalık ise diğer böbrek-idrar yolları kanserleri gibi tedavi edilir (gemsitabin ve sisplatin veya gemsitabin ve karboplatin adlı kemoterapiler). Bu alanda yapılan tek prospektif çalışmada gemsitabin artı sisplatin veya karboplatin tedavisinin objektif yanıt oranları %26 bulunmuştur.

Sonuç

Nadir görülen genitoüriner (böbrek-idrar yolları) kanserler, genel olarak kötü bir prognoza (hastalık seyri) sahiptir ve tanısı-tedavisi zorlayıcıdır. Bu tümörlerin kendilerine has özelliklerinin ortaya çıkarılması ve hekimlerin bu konuda farkındalığının artması, daha iyi tanı ve tedavi ile sonuçlanacaktır.