5 bemerkenswerte Studien zu kolorektalem Krebs von der ASCO 2018: heiße Chemotherapie, Entscheidung zwischen Chemotherapie und zielgerichteten Medikamenten, wer mehr Nebenwirkungen erlebt und Immuntherapie

1. Studie: Operation mit heißer Chemotherapie bei Darmkrebs (HİPEK)

Dickdarmkrebs (Kolon und Rektum) gehört heute mit Brust- und Gebärmutterhalskrebs (Zervix) zu den durch Früherkennungsmethoden verhinderbaren 3 Krebsarten. Er nimmt wegen seiner Häufigkeit in der Bevölkerung und weil selbst im metastatischen Stadium mit wirksamen Behandlungsmethoden ein langes Überleben erreicht werden kann, einen wichtigen Stellenwert ein.

Der häufigste Metastasierungsort bei Darmkrebs ist mit %50-70 die Leber . Bei %20 der Fälle besteht jedoch auch das Risiko eines Befalls des Peritoneums, des Bauchfells. Da das Peritoneum eine sehr große Oberfläche hat, gilt sein Krebsbefall als ungünstiger Risikofaktor für den Patienten. Ohne irgendeine Behandlung beträgt die erwartete Überlebenszeit dieser Patienten weniger als 6 Monate. Daher sehen sowohl Ärzte als auch Patienten und Angehörige bei Darmkrebs mit Peritonealbefall einen unmittelbaren Bedarf an aggressiver Behandlung. Weil die Kombination aus Operation und Chemotherapie für wirksamer gehalten wird, besteht die Behandlung in der Entfernung des Peritoneums, der krankheitsbedingt betroffenen Organe und Lymphknoten sowie auch der Bereiche, die betroffen werden könnten, und der gleichzeitigen Verabreichung von heißer Chemotherapie . Dies ist als HİPEK-Behandlung (Hyperthermische İntraPEritoneale Khemotherapie) bekannt. Diese Behandlungsmethode kann nur in erfahrenen Einrichtungen von spezialisierten Chirurgen durchgeführt werden. Die auch in unserem Land häufig angewendete HİPEK-Methode gilt bei Patienten und Angehörigen als sehr hoffnungsvolle Behandlung für Ovarialkrebs (weiblicher Eierstock), Magen- und Darmkrebs.

ASCO 2018-Kongresswar bis dahin zur HİPEK-Methode klar bekannt, dass sie äußerst schwierig ist und sehr ausgedehnte chirurgische Resektionen erfordert (Peritoneum, Milz, zahlreiche Lymphknoten, Teile des Magens usw.). Ihre Ergebnisse sind nicht wundersam; bei unzureichender Durchführung birgt sie für Patienten erhebliche Nebenwirkungen und Lebensgefahr.

Patienten und Angehörige haben immer Hoffnungen und Erwartungen an Neuerungen in der Krebsbehandlung. Eine der führenden Methoden ist die Entfernung von Krebszellen aus dem Körper mit erhitzter Chemotherapie. Tatsächlich erscheint die Gabe einer auf bis zu 43 Grad erhitzten Chemotherapie theoretisch als wirksame Methode gegen Tumorzellen. Daher setzen erfahrene Krebszentren diese Behandlung seit etwa 15 Jahren ein. Die wichtigste offene Frage ist jedoch: Ermöglicht diese sehr aufwendige und mit schweren Nebenwirkungen verbundene Behandlung tatsächlich ein längeres Überleben? Frühere Studien zeigten, dass mit HİPEK in einem erfahrenen, guten Zentrum bei dieser Krebsart, bei der normalerweise weniger als 6 Monate Lebenserwartung bestehen, ein Überleben von bis zu 40 Monaten und sogar bei %16 eine Heilung (vollständige Genesung) erreicht werden konnte. Dies weckte immer mehr Interesse an vergleichenden Studien.

PRODIGE-7 heißt die klinische Studie, die wichtig ist, weil sie diese Fragen beantwortet. Insgesamt wurden 265 Patienten mit isolierten Peritonealmetastasen aus 17 Zentren in Frankreich aufgenommen. Bei 133 Patienten wurden nach der Operation HİPEK und als erhitzte Chemotherapie Oxaliplatin verabreicht; 132 Patienten wurden dagegen nur operiert, ohne HİPEK. Beide Gruppen hatten vor der Operation 6 Monate lang eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten. Bei diesen zwei Patientengruppen mit einem medianen Alter von 60 war das postoperative Sterberisiko mit %1.5 gleich. Hinsichtlich verfahrensbedingter Komplikationen (Nebenwirkungen) lag das Risiko erwartungsgemäß unter HİPEK bei %24.1 gegenüber %13.6.

Bei der wichtigsten offenen Frage, der Verlängerung des Gesamtüberlebens, ergaben sich nach etwa 5 Jahren Nachbeobachtung 41.7 Monate in der HİPEK-Gruppe und 41.2 Monate in der Gruppe ohne HİPEK. Somit wurde kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungen gefunden.

Eine kurze Kommentierung dieser Studie lautet: Anspruchsvolle Operationen wie HİPEK und erhitzte Chemotherapie sind nicht für jeden Patienten ideal. Wenn der Peritonealkrebsindex niedrig berechnet wird (< 11-25) und nach der Operation makroskopischer Tumor (> 1 mm) verblieben ist, wirkt sich HİPEK nicht positiv auf das Überleben aus. Neben dem fehlenden Überlebensvorteil ist insbesondere das verfahrensbedingte Nebenwirkungsrisiko höher.

2. Studie: Entscheidung über Chemotherapie nach der Operation bei Rektumkrebs

Die letzten 15 cm des Kolons, also des Dickdarms, werden als Rektum bezeichnet. Im Gegensatz zu anderen Kolonabschnitten besitzt das Rektum keine schützende Schicht namens Serosa (vergleichbar mit der Atmosphäre, die die Erde vor gefährlichen Sonnenstrahlen schützt). Deshalb sind Rezidiv- und Metastasierungsrisiko höher. Um dieses Risiko zu verringern, werden bei Rektumkrebs zunächst Chemotherapie und Strahlentherapie gemeinsam eingesetzt, gefolgt von einer Operation und anschließender Chemotherapie; solche intensiven Behandlungsstrategien werden miteinander kombiniert.

Bei diesen Behandlungsansätzen für Rektumkrebs steht zunächst die Frage im Vordergrund: "Soll nach der Operation Chemotherapie gegeben werden?" "Wenn ja, welche Chemotherapie?"

Die Frage nach der Chemotherapie ist wichtig, weil Oxaliplatin bei unseren Patienten insbesondere an Händen und Füßen Kribbeln, Nadelstich- und Brenngefühle auslöst, die bei Kontakt mit kaltem Wasser oder kalter Luft zunehmen, medizinisch als periphere Neuropathie bezeichnet. Diese Nebenwirkung kann manchmal so schwer werden, dass Gangstörungen auftreten und die Handbewegungen so stark beeinträchtigt sind, dass Patienten nicht einmal eine Gabel halten können. Daher beschäftigte uns seit Langem die Frage, ob insbesondere bei Kolon- und Rektumkrebs auch ohne Oxaliplatin eine Wirksamkeit erreicht werden könnte. Die auf der ASCO 2018 vorgestellte ADORE- Studie beantwortete zwar nicht alle Fragen, aber die Frage nach der Wahl der Chemotherapie.

In der ADORE-Studie wurde das uns allen bekannte, über einen Portkatheter über 2 Tage und alle 14 Tage verabreichte FOLFOX für 8 Zyklen (160 Patienten) mit einer alleinigen 5-Fluorouracil-Behandlung (FUFA) verglichen, die über 5 Tage alle 28 Tage für 4 Zyklen intravenös bei Patienten im Stadium 2 und 3 verabreicht wurde (161 Patienten). Beim krankheitsfreien Überleben war das oxaliplatinhaltige Schema dem Schema mit 5-Fluorouracil allein überlegen (krankheitsfreies Überleben nach 6 Jahren mit FOLFOX %68.2, mit FUFA %56.8, statistisch zugunsten von FOLFOX). Besonders bedeutsam war dieser Unterschied bei Patienten im Stadium 3 (Lymphknotenbefall). Adjuvant bedeutet eine vorbeugende Behandlung nach der Operation; da es sich um eine solche Behandlung handelte, wurde kein signifikanter Beitrag der Ergänzung um Oxaliplatin zum Gesamtüberleben festgestellt.

3. Studie: Haben Männer oder Frauen mehr Nebenwirkungen durch Behandlungen von kolorektalem Krebs?

Apropos Nebenwirkungen: Ein weiterer guter Vortrag auf dem ASCO-Kongress beantwortete insbesondere die Frage: "Wer hat durch Chemotherapie mehr Nebenwirkungen ?",. Frauen oder Männer?

Nach einer auch in einer der weltweit führenden medizinischen Fachzeitschriften, JAMA, veröffentlichten Analyse wurden insgesamt 28.000 weibliche und männliche Patienten mit Kolon- und Rektumkrebs im Stadium 2 und 3 untersucht, die Chemotherapie mit 5-Fluorouracil, Oxaliplatin und Irinotecan erhielten. Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Neutropenie (niedrige Zahl weißer Blutkörperchen), Neuropathie und orale Mukositis waren bei Frauen häufiger . Der eindrucksvollste Teil dieser Studie war, dass bei Frauen in %25.9 und bei Männern in %16.8 aufgrund von Nebenwirkungen eine Dosisreduktion nötig war. Daraus lässt sich ableiten, dass Frauen aufgrund der Dosisreduktion hinsichtlich Wirksamkeit und Überleben schlechtere Ergebnisse als Männer haben.

4. Studie: Zeitpunkt zielgerichteter Medikamente bei kolorektalem Krebs im vierten Stadium

Bei metastatischen Krebsarten sind nach Erreichen einer Wirksamkeit mit Chemotherapie und biologischen zielgerichteten Molekülen die Fragen, ob die Behandlung beendet oder in reduzierter Form mit Chemotherapie beziehungsweise einem biologischen zielgerichteten Molekül als Erhaltung fortgesetzt werden soll, stets stark umstritten. Das wichtigste Problem ist die Tatsache, dass ein Patient im 4. Stadium (metastatisch), der bereits eine intensive Kombination aus Chemotherapie und biologischem Wirkstoff erhält, längerfristig keine belastenden Behandlungen verträgt. Deshalb müssen zur Erhaltung die Medikamentendosis und die Anzahl der Wirkstoffe verringert werden. Die auf der ASCO vorgestellte VALENTINO- Studie untersuchte Patienten mit metastatischem Kolonkrebs, deren RAS-Tumormutationssignalweg nicht aktiv war (RAS-mutationsnegativ). Zunächst erhielten sie alle 14 Tage 8 Zyklen der klassischen Chemotherapie FOLFOX in Kombination mit dem biologischen zielgerichteten Molekül Panitimumab. Anschließend wurde in einem Arm das klassische Chemotherapeutikum 5-Fluorouracil und im anderen Panitimumab, also das biologische Molekül, als Erhaltungstherapie eingesetzt. Panitimumab schnitt gegenüber dem Arm mit 5-Fluorouracil, also klassischer Chemotherapie, schlechter ab; beim progressionsfreien Überleben (Kontrolle der Erkrankung durch Behandlung) erwies sich die Erhaltung mit Chemotherapie als wirksamer. Die VALENTINO-Studie zeigte uns, dass bei der ohnehin umstrittenen Erhaltungstherapie ein chemotherapiefreier Arm oder ein biologisches zielgerichtetes Molekül allein bei RAS-mutationsnegativen Patienten als Erhaltungstherapie nicht wirksam sein wird.

5. Studie: Stellenwert der Immuntherapie bei kolorektalem Krebs

Wie bei anderen Krebsarten war auch bei Kolonkrebs nicht zu erwarten, dass es keine Entwicklung bei der Immuntherapie, also der Bekämpfung von Krebs mit unseren eigenen T-Zellen, geben würde. Bei etwa %10-15 der Kolonkarzinome liegt eine als Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bezeichnete Störung eines unzureichenden DNA-Reparatursystems vor. Bei diesem als genomische Instabilität bezeichneten Zustand infolge eines DNA-Mismatch-Reparaturmangels (dMMR) reagieren T-Zellen stärker als gewöhnlich auf Tumorzellen. Für Patienten mit dMMR zeigte die im vergangenen Jahr erfolgreiche Studie zu den Immuncheckpoint-Inhibitoren Nivolumab (Opdivo) und Ipilimumab (Yervoy), CheckMate-142, nun ihre langfristigen Nachbeobachtungsergebnisse. Angesichts der äußerst erfolgreich anhaltenden Ansprechdauer wurde folgende weitreichende Aussage gemacht: Bei Patienten mit metastatischem Kolonkrebs und hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H), die in der Erstlinienbehandlung nicht auf Chemotherapie und biologische Wirkstoffe ansprechen, ist Immuntherapie der Standardbehandlungsansatz. Für unser Land ist dies noch eine frühe und sehr weitreichende Aussage. Dennoch steht fest, dass Immuntherapie für diese Patientengruppe, die etwa %10-15 aller Kolonkarzinome ausmacht, künftig eine gute Behandlungshoffnung darstellt.

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