ASCO 2018: 5 заметных исследований колоректального рака — горячая химиотерапия, выбор химиотерапии или таргетного препарата, у кого больше побочных эффектов и иммунотерапия

1. Исследование: операция с горячей химиотерапией (HİPEK) при раке ободочной кишки

Рак толстой кишки (ободочной и прямой) сегодня вместе с раком молочной железы и шейки матки относится к предотвращаемым скринингом 3 видам рака. Он важен и из-за частоты, и из-за возможности даже в метастатической стадии получить длительную выживаемость эффективными методами.

Самое частое место метастазов рака ободочной кишки, с частотой %50-70, — печень , но у %20 есть риск поражения брюшины. Из-за огромной поверхности поражение брюшины считается неблагоприятным фактором; без лечения ожидаемая жизнь меньше 6 месяцев. Поэтому пациенты, близкие и врачи сразу ощущают необходимость агрессивного лечения. Считая сочетание операции и химиотерапии эффективнее, удаляют брюшину, пораженные органы и узлы, а также потенциально поражаемые области и одновременно дают горячую химиотерапию — HİPEK (Hipertermik İntraPEritoneal Kemoterapi — гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия). Метод доступен лишь опытным специализированным хирургам и центрам. Часто применяемая и у нас HİPEK известна пациентам и близким как очень перспективная при раке яичника, желудка и ободочной кишки.

Конгресса ASCO 2018до него было ясно: HİPEK чрезвычайно труден, требует обширной резекции (брюшины, селезенки, множества узлов, части желудка и др.), не дает чудесных результатов, а при недостаточно хорошем выполнении несет тяжелые эффекты и угрозу жизни.

Пациенты и близкие всегда надеются на новое лечение, среди которого удаление раковых клеток нагретой химиотерапией. Теоретически нагрев до 43 градусов выглядит эффективным. Поэтому опытные центры применяют метод около 15 лет, но главный вопрос — действительно ли это трудоемкое лечение с тяжелыми эффектами продлевает жизнь? Старые работы в опытных центрах показывали вместо менее 6 месяцев до 40 месяцев жизни и даже полное излечение %16, усиливая интерес к сравнениям.

PRODIGE-7 называемое клиническое исследованиеважно ответами на эти вопросы. Во Франции из 17 центров включили 265 пациентов с изолированными метастазами брюшины. У 133 после операции HİPEK с нагретым оксалиплатином , у 132 — только операция без HİPEK. Обе группы до операции 6 месяцев получали неоадъювантную химиотерапию. При медиане возраста 60 лет риск смерти после операции был одинаков — %1.5, а связанные с процедурами осложнения (побочные эффекты), как ожидалось, чаще при HİPEK — %24.1 против %13.6.

По главному вопросу общей выживаемости после примерно 5 лет наблюдения группа HİPEK дала 41.7 месяца, без HİPEK — 41.2 месяца, то есть разницы между методами не обнаружено.

Краткий комментарий : трудные операции и нагретая химиотерапия HİPEK не идеальны для каждого. При низком Индексе перитонеального рака (< 11-25) и макроскопическом остатке опухоли после операции (> 1 mm) HİPEK не улучшает выживаемость. Преимущества нет, а риск связанных с процедурой эффектов выше.

2. Исследование: решение о химиотерапии после операции рака прямой кишки

Последний участок толстой кишки длиной 15 cm называется прямой кишкой . В отличие от остальной ободочной кишки у нее нет защитной серозы (подобной защищающей Землю от солнечных лучей атмосфере), поэтому выше риск рецидива и метастазов. Для снижения риска вначале совместно применяют химиотерапию и лучевую терапию , затем операцию и снова химиотерапию — сильные сочетанные стратегии.

Главные вопросы: «Нужна ли химиотерапия после операции?» и «Если да, какая?»

Выбор важен: оксалиплатин вызывает особенно в руках и ногах усиливаемые холодной водой и воздухом покалывание, уколы и жжение, то есть периферическую нейропатию . Она бывает столь тяжелой, что нарушает ходьбу и движения рук вплоть до невозможности держать вилку. Давно возник вопрос эффективности без оксалиплатина при раке ободочной и прямой кишки. Представленное на ASCO 2018 ADORE ответило не на все, но на вопрос выбора химиотерапии.

В ADORE через всем знакомый порт-катетер за 2 дня каждые 14 дней вводимый FOLFOX 8 курсов (160 пациентов) сравнили с одним 5 Fluorourasil (FUFA), 5 дней каждые 28 дней 4 курса внутривенно при стадиях 2 и 3 (161 пациент). По выживаемости без болезни оксалиплатиновый режим лучше одного 5 fluorourasil: FOLFOX за 6 лет дал %68.2, FUFA — %56.8, статистически в пользу FOLFOX. Особенно значимо при стадии 3 с поражением узлов. Адъювантным лечение было, то есть послеоперационным защитным, поэтому значимого вклада оксалиплатина в общую выживаемость не обнаружили.

3. Исследование: мужчины или женщины имеют больше побочных эффектов лечения колоректального рака?

Говоря об эффектах, прекрасный доклад на ASCO ответил на вопрос «У кого больше от химиотерапии побочных эффектов ?» У женщин или мужчин?

По анализу в одном из ведущих медицинских журналов мира JAMAу 28.000 мужчин и женщин с раком ободочной и прямой кишки стадий 2 и 3, получавших 5 Fluorourasil, оксалиплатин и иринотекан , тошнота, рвота, нейтропения (низкие лейкоциты), нейропатия и мукозит рта были чаще у женщин . Самое впечатляющее — необходимость снижения дозы из-за эффектов у женщин %25.9 против %16.8 мужчин. Вывод: из-за снижения доз у женщин хуже эффективность и выживаемость, чем у мужчин.

4. Исследование: время назначения таргетных препаратов при колоректальном раке четвертой стадии

После эффективности химиотерапии и биологических таргетных молекул при метастатическом раке всегда обсуждают прекращение или поддерживающую уменьшенную химиотерапию либо биологический препарат. Главная проблема — пациент 4. стадии уже не может долго переносить тяжелую интенсивную комбинацию. Поэтому для поддержания необходимо уменьшать дозу и число препаратов. В представленном на ASCO VALENTINO при метастатическом раке ободочной кишки с неработающим мутационным путем опухоли RAS (RAS-отрицательным) после каждых 14 дней 8 курсов FOLFOX с панитумумабом в одной группе поддерживали 5 Fluorourasil, в другой — панитумумабом. Биологическая молекула оказалась хуже 5 Fluorourasil, и по выживаемости без прогрессирования химиотерапевтическое поддержание было эффективнее. VALENTINO показало неэффективность и безхимиотерапевтической группы, и одной биологической молекулы для поддержания при RAS-отрицательных опухолях, хотя само поддержание и спорно.

5. Исследование: место иммунотерапии при колоректальном раке

Как и при других опухолях, при раке ободочной кишки ожидались достижения иммунотерапии — борьбы собственными T-клетками. Примерно у %10-15 имеется микросателлитная нестабильность (MSI) — недостаточная репарация DNA. При этой геномной нестабильности от дефекта репарации ошибочного спаривания DNA (dMMR) T-клетки особенно чувствительны к опухоли. Для dMMR долгосрочные результаты прошлогоднего успешного применения ингибиторов контрольных точек ниволумаба (Opdivo) и ипилимумаба (Yervoy) в исследовании CheckMate-142 объявлены. На фоне очень длительных успешных ответов высказано смелое мнение: при метастатическом раке ободочной кишки с высокой нестабильностью (MSI-H) без ответа на химиотерапию и биопрепараты первой линии стандартный подход — иммунотерапия. Хотя для нашей страны комментарий пока ранний и смелый, для составляющей около %10-15 случаев группы иммунотерапия действительно обещает хороший вариант будущего лечения.

По теме:

• По новому руководству ACS возраст скрининга рака ободочной и прямой кишки следует снизить до 45
• Что нужно знать о раке ободочной и прямой кишки