ASCO 2018-dən 5 diqqətçəkən kolorektal xərçəng tədqiqatı: isti kimyaterapiya, kimyaterapiya-ağıllı dərman qərarı, kimlərdə daha çox yan təsir olur və immunoterapiya

1-ci tədqiqat: Kolon xərçəngində isti kimyaterapiya ilə əməliyyat (HİPEK)

Yoğun bağırsaq (kolon və düz bağırsaq) xərçəngi hazırda skrininq üsulları ilə qarşısı alına bilən süd vəzi və uşaqlıq boynu (serviks) xərçəngləri ilə birlikdə 3 xərçəng növündən biridir; əhalidə tez-tez rast gəlinməsi və hətta metastatik dövrdə belə effektiv müalicə üsulları ilə uzun sağqalım təmin edilə bilməsi baxımından mühüm yer tutur.

Kolon xərçəngində ən çox metastaz yeri %50-70 nisbəti ilə qaraciyər olsa da, halların %20-sində periton adlanan qarın pərdəsinin tutulma riski var. Periton çox geniş səthə malik olduğundan xərçəng tutulumu yarandıqda xəstə üçün pis risk amili sayılır və bu xəstələrdə hər hansı müalicə tətbiq olunmadıqda gözlənilən ömür 6 aydan qısadır. Buna görə periton tutulumu olan kolon xərçənglərində həm həkim, həm də xəstə və yaxınları dərhal aqressiv müalicəyə ehtiyac duyur. Cərrahiyyə və kimyaterapiyanın birlikdə istifadəsinin daha effektiv nəticə verəcəyi düşünüldüyündən tətbiq olunan üsul peritonun çıxarılması, bu zaman xəstəlikdən təsirlənmiş orqan və limfa düyünləri ilə yanaşı xəstəliyin təsir edə biləcəyi sahələrin də cərrahi çıxarılması və eyni vaxtda isti kimyaterapiya verilməsi HİPEK (Hipertermik İntraPEritoneal Kimyaterapiya) müalicəsi kimi tanınır. Bu üsul yalnız təcrübəli mərkəzlərdə və öz sahəsində ixtisaslaşmış cərrahlar tərəfindən aparıla bilər. Ölkəmizdə də tez-tez tətbiq olunan HİPEK üsulu over (qadın yumurtalığı), mədə və kolon xərçəngi üçün xəstələr və yaxınları arasında böyük ümid vəd edən müalicə kimi tanınır.

ASCO 2018 Konqresinəqədər HİPEK üsulu barədə dəqiq məlum olan onun son dərəcə çətin, çox geniş cərrahi rezeksiya tələb edən (periton, dalaq, geniş limfa düyünləri, mədənin bir hissəsi və s.), nəticələri möcüzəvi olmadığı kimi, kifayət qədər yaxşı aparılmadıqda xəstə üçün yüksək yan təsirləri və həyati təhlükəsi olan üsul olması idi.

Xəstələrin və yaxınlarının xərçəng müalicəsi ilə bağlı hər zaman ümidləri və yenilik gözləntiləri var; bunların önündə gedən üsullardan biri qızdırılmış kimyaterapiya ilə xərçəng hüceyrələrini orqanizmdən uzaqlaşdırmaqdır. Həqiqətən, nəzəri olaraq 43 dərəcəyə qədər qızdırılmış kimyaterapiya vermək şiş hüceyrələrinə qarşı effektiv üsul kimi görünür. Buna görə təxminən 15 ildir təcrübəli xərçəng mərkəzləri bu üsuldan istifadə edərkən ağla gələn ən mühüm sual ağır yan təsirli və çox zəhmətli bu müalicənin həqiqətən sağqalımı uzadıb-uzatmamasıdır. Əvvəlki tədqiqatlarda təcrübəli, yaxşı mərkəzdə aparılan HİPEK müalicəsi ilə normalda 6 aydan az ömür gözlənilən bu xərçəng növündə sağqalımın 40 aya qədər çıxa bildiyinin, hətta halların %16-sında tam sağalma təmin edildiyinin göstərilməsi müqayisəli tədqiqatlara marağı həmişə artırıb.

PRODIGE-7 adlı klinik tədqiqatbu suallara cavab verməsi baxımından əhəmiyyətlidir. Fransada 17 mərkəzdən ümumilikdə 265 izolə periton metastazlı xəstə tədqiqata daxil edilib. 133 xəstəyə cərrahiyyədən sonra HİPEK və qızdırılmış kimyaterapiya kimi oksaliplatin verildiyi halda, 132 xəstəyə yalnız cərrahiyyə tətbiq olunub, HİPEK verilməyib. Hər iki qrup əməliyyatdan əvvəl 6 ay ərzində neoadjuvant kimyaterapiya alıb. Median yaşları 60 olan bu iki xəstə qrupunda əməliyyatdan sonra həyat itkisi riski %1.5 ilə eyni olduğu halda, prosedurlara bağlı ağırlaşmalar (yan təsirlər) baxımından gözlənildiyi kimi HİPEK üsulunda ağırlaşma yaranma riski %24.1-ə qarşı %13.6 müəyyən edilib.

Ən mühüm sual olan ümumi sağqalımı uzatmaq baxımından isə təxminən 5 illik təqibdən sonra HİPEK qrupunda 41.7 ay, HİPEK aparılmayan qrupda 41.2 ay sağqalım müddəti əldə edilib, yəni iki müalicə arasında fərq tapılmayıb.

Bu tədqiqata qısa şərh verməli olsaq, HİPEK kimi çətin cərrahiyyə, qızdırılmış kimyaterapiya kimi üsullar hər xəstə üçün ideal deyil. Lakin Peritoneal Xərçəng İndeksi hesablamaları aşağıdırsa (< 11-25) və cərrahiyyədən sonra makroskopik (> 1 mm-dən böyük) şiş qalıbsa, HİPEK aparılmasının sağqalıma müsbət təsiri yoxdur. Sağqalım üstünlüyü olmadığı kimi, xüsusilə prosedura bağlı yan təsir riski daha yüksəkdir.

2-ci tədqiqat: Düz bağırsaq xərçəngində cərrahiyyədən sonra kimyaterapiya qərarı

Kolonun, yəni yoğun bağırsağın son 15 cm-lik hissəsi düz bağırsaq kimi tanınır. Düz bağırsağın kolonun digər hissələrindən fərqi seroza adlı qoruyucu qata (serozanı dünyanı təhlükəli günəş şüalarından qoruyan atmosferə bənzədə bilərik) malik olmamasıdır və buna görə xəstəliyin residiv (təkrarlanma) və metastaz riski daha yüksəkdir. Bu riski azaltmaq üçün düz bağırsaq xərçəngində ilk növbədə kimyaterapiya və radioterapiyanın birgə istifadəsi, sonra cərrahiyyə və cərrahiyyədən sonra kimyaterapiya verilməsi kimi güclü müalicə strategiyaları birlikdə tətbiq olunur.

Düz bağırsaq xərçəngində bu müalicə yanaşmalarında ilk sual önə çıxır: “Cərrahiyyədən sonra kimyaterapiya verilməlidirmi?” “Veriləcəksə, hansı kimyaterapiya verilməlidir?”

Hansı kimyaterapiya sualı vacibdir, çünki oksaliplatin müalicəsi xəstələrimizdə xüsusilə əl və ayaqlarda soyuq su və ya hava ilə təmasda artan qarışqa gəzməsi, iynə batması, yanma hissinə, yəni tibbi terminlə periferik neyropatiyaya səbəb olur. Neyropatiya yan təsiri bəzən o qədər ağırlaşır ki, xəstələrdə yerimə pozuntusu və hətta çəngəl tuta bilməyəcək dərəcədə əl hərəkətlərinin ciddi pozulması yaranır. Buna görə uzun müddətdir oksaliplatin xüsusilə kolon və düz bağırsaq xərçəngində verilmədən də effektivlik təmin edilə bilərmi sualı yaranırdı. ASCO 2018-də təqdim olunan ADORE tədqiqatı bütün suallara olmasa da, hansı kimyaterapiya sualına cavab verdi.

ADORE tədqiqatında hamımızın yaxşı tanıdığı port kateteri ilə 2 gün ərzində verilən və 14 gündən bir tətbiq olunan FOLFOX-un 8 kursu (160 xəstə) ilə yalnız 5 Fluorourasil müalicəsinin (FUFA) 5 gün ərzində 28 gündən bir 4 kurs venadaxili verildiyi mərhələ 2 və 3 xəstələrdə (161 xəstə) müqayisə aparıldıqda xəstəliksiz sağqalım baxımından oksaliplatinli rejim tək 5 fluorourasilli rejimdən üstün olub (FOLFOX ilə 6 illik xəstəliksiz sağqalım %68.2, FUFA ilə %56.8 olub və statistik baxımdan FOLFOX-un xeyrinə müəyyən edilib). Bu fərq mərhələ 3 (limfa düyünü tutulumu olan) xəstələr üçün xüsusilə əhəmiyyətli olub. Adjuvant müalicə olduğuna, yəni cərrahiyyədən sonra qoruyucu məqsədlə verildiyinə görə müalicəyə oksaliplatin əlavə edilməsinin ümumi sağqalıma əhəmiyyətli töhfəsi tapılmayıb.

3-cü tədqiqat: Kolorektal xərçəng müalicələrindən kişilərdə, yoxsa qadınlarda daha çox yan təsir olur?

Yan təsirlərdən danışmışkən, ASCO Konqresində daha bir gözəl təqdimat xüsusilə “kimlərdə kimyaterapiyadan daha çox yan təsir olur?” sualına cavab şəklində idi. Qadınlardamı, kişilərdəmi?

Dünyanın aparıcı tibbi jurnallarından biri olan JAMA-dada dərc edilən analizə görə ümumilikdə 28.000 mərhələ 2 və 3 kolon və düz bağırsaq xərçəngli, 5 Fluorourasil, oksaliplatin və irinotekan növü kimyaterapiya alan qadın və kişi xəstənin araşdırılması nəticəsində ürəkbulanma, qusma, neytropeniya (leykosit azlığı), neyropatiya, ağızdaxili mukozit kimi yan təsirlər qadınlarda daha çox görülüb. Bu tədqiqatın ən təsirli hissəsi isə yan təsirə bağlı doza azaltma ehtiyacının qadınlarda %25.9, kişilərdə isə %16.8 müəyyən edilməsidir. Bu nəticədən çıxan şərh dozanın azaldılması səbəbindən effektivlik və sağqalımda qadınlarda kişilərə nisbətən daha mənfi nəticələrin əldə edilməsi həqiqətidir.

4-cü tədqiqat: Dördüncü mərhələ kolorektal xərçənglərdə ağıllı dərmanın vaxtı

Metastatik xərçəng növlərində kimyaterapiya və bioloji ağıllı molekullarla effektivlik əldə edildikdən sonra müalicəni dayandıraq, yoxsa azaldılmış şəkildə kimyaterapiya və ya bioloji ağıllı molekulla saxlayıcı, yəni davam müalicəsi aparaq sualları hər zaman çox müzakirə olunur. Buradakı ən mühüm problem artıq intensiv kimyaterapiya və bioloji vasitə kombinasiyası alan 4-cü mərhələ (metastatik) xəstənin daha uzun müddət ağır müalicələrə dözə bilməyəcəyi həqiqətidir. Buna görə saxlayıcı müalicə kimi dərman dozasını və müalicə vasitələrinin sayını azaltmaq məcburidir. ASCO-da təqdim edilən VALENTINO tədqiqatında metastatik kolon xərçəngi olan, RAS şiş mutasiyası yolu işləməyən (RAS mutasiyası mənfi) xəstələrdə əvvəlcə 14 gündən bir 8 kurs FOLFOX adlı klassik kimyaterapiya və panitimumab adlı bioloji ağıllı molekul kombinasiyasından sonra bir qrupda 5 Fluorourasil adlı klassik kimyaterapiya vasitəsi, digər qrupda isə panitimumab, yəni bioloji molekul saxlayıcı müalicə kimi istifadə edildikdə panitimumabın 5 Fluorourasil, yəni klassik kimyaterapiya qrupundan daha mənfi olduğu, proqressiyasız sağqalım (müalicə ilə xəstəliyi nəzarətdə saxlama) nəticələrinə baxdıqda kimyaterapiya ilə saxlayıcı müalicənin daha effektiv olduğu anlaşılıb. VALENTINO tədqiqatı bizə onsuz da yeri mübahisəli olan saxlayıcı müalicədə kimyaterapiyasız qrupun və ya tək bioloji ağıllı molekulun RAS mutasiyası mənfi xəstələrdə saxlayıcı müalicə kimi istifadəsinin effektiv olmayacağını göstərdi.

5-ci tədqiqat: Kolorektal xərçənglərdə immunoterapiyanın yeri

İmmunoterapiya, yəni öz T hüceyrəmizlə xərçəngə qarşı mübarizə barədə digər xərçəng növlərində olduğu kimi kolon xərçəngində də inkişaf olmaması gözlənilməzdi. Kolon xərçənglərinin təxminən %10-15-ində mikrosatellit qeyri-sabitliyi (MSI) adlanan, DNT-nin qeyri-kafi təmir sistemi ilə bağlı vəziyyət var. DNT-nin yanlış uyğunlaşmalarının təmir çatışmazlığı (dMMR) nəticəsində yaranan genomik qeyri-sabitlik adlı bu vəziyyətdə T hüceyrələri şiş hüceyrəsinə hər zamankından daha həssas olur. dMMR olan xəstələr üçün immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları nivolumab (Opdivo) və ipilimumabla (Yervoy) keçən il uğurlu nəticələr göstərən CheckMate-142 tədqiqatının uzunmüddətli təqib nəticələri açıqlandı və olduqca uğurlu davam edən cavab müddətləri barədə belə iddialı şərh verildi: metastatik kolon xərçəngi və yüksək mikrosatellit qeyri-sabitliyi (MSI-H) olan xəstələrdə birinci sıra müalicədə kimyaterapiya və bioloji vasitələrlə cavab alınmırsa, standart müalicə yanaşması immunoterapiyadır. Ölkəmiz üçün hələ erkən və olduqca iddialı şərh olsa da, bütün kolon xərçənglərinin təxminən %10-15-ini təşkil edən bu xəstə qrupu üçün immunoterapiyanın gələcəkdə yaxşı müalicə ümidi olacağı da həqiqətdir.

Əlaqəli mövzu:

• Kolon və düz bağırsaq xərçəngi skrininqi yaşı yeni ACS təlimatına görə 45-ə endirilməlidir
• Kolon və düz bağırsaq xərçəngi haqqında bilinməli olanlar