Dreifachtherapie bei BRAF-mutiertem Melanom: Progressionsfreies Überleben von 3,4 Monaten auf 33 Monate gestiegen

Zielgerichtete Therapie zusätzlich zur Immuntherapie: STARBOARD verdoppelt beim BRAF-mutierten Melanom die Ansprechrate – und das Überleben?

Beim fortgeschrittenen BRAF-V600-mutierten Melanom hat die Ergänzung der Erstlinientherapie mit Pembrolizumab um Encorafenib und Binimetinib in der Phase-3-Studie STARBOARD die Ansprechrate von 32,7 % auf 70 % erhöht und die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung von 3,4 auf 33 Monate verlängert. Die Ergebnisse wurden am 23. Oktober 2026 auf dem ESMO-Kongress in Madrid vorgestellt (Abstract 2071O). Unter der Dreifachtherapie nahmen schwere Nebenwirkungen jedoch deutlich zu, und die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif. Wir haben bereits beschrieben, warum beim BRAF-mutierten Melanom ein Beginn mit Immuntherapie wirksamer ist, und die Optionen der Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen Melanom vorgestellt.

Warum ist das Thema wichtig?

Etwa die Hälfte der Patientinnen und Patienten mit Melanom weist im Tumor eine V600-Mutation im BRAF-Gen auf; dieselbe Mutation kommt auch bei anderen Krebsarten vor und wird organunabhängig gezielt behandelt. Das Melanom des Auges (uveales Melanom) ist eine eigene Erkrankung und nicht Gegenstand dieses Beitrags. Für diese Patienten gibt es zwei wirksame Behandlungsoptionen: die Immuntherapie, die das Immunsystem aktiviert (etwa Pembrolizumab, Nivolumab, Ipilimumab und Relatlimab), sowie zielgerichtete Medikamente, die die Proteine BRAF und MEK hemmen (Dabrafenib + Trametinib, Vemurafenib + Cobimetinib, Encorafenib + Binimetinib). Zielgerichtete Medikamente führen rasch und häufig zu einem Ansprechen, das jedoch meist innerhalb von ein bis zwei Jahren durch Resistenzentwicklung endet. Unter Immuntherapie ist die Ansprechrate niedriger, doch bei einem erheblichen Teil der Patienten mit Ansprechen hält dieses über Jahre an.

Die Studien DREAMseq und SECOMBIT haben gezeigt, dass ein Beginn mit Immuntherapie und ein Wechsel auf die zielgerichtete Therapie bei Progression zu einem längeren Überleben führt als die umgekehrte Reihenfolge. Daher empfiehlt die ESMO-Melanom-Leitlinie von 2025 die Immuntherapie in der Erstlinie. Die Frage lautet: Ist es besser, beide Therapien von Beginn an gemeinsam zu geben, statt nacheinander? STARBOARD ist die Studie, die darauf bislang die überzeugendste positive Antwort liefert.

Was ist die Dreifachtherapie beim BRAF-mutierten Melanom?

Die Dreifachtherapie ist die gemeinsame Gabe eines Immuntherapeutikums (in STARBOARD Pembrolizumab) mit zwei zielgerichteten Medikamenten (dem BRAF-Inhibitor Encorafenib und dem MEK-Inhibitor Binimetinib). Ziel ist es, die rasche tumorverkleinernde Wirkung der zielgerichteten Medikamente mit dem lang anhaltenden Ansprechen der Immuntherapie zu verbinden. In STARBOARD erhöhte sie Ansprechrate und progressionsfreies Überleben deutlich, allerdings nahmen auch die Nebenwirkungen zu.

Für die Dreifachtherapie gibt es auch eine biologische Begründung: BRAF- und MEK-Inhibitoren können die Zahl der Immunzellen in der Tumorumgebung erhöhen und den Tumor für das Immunsystem „sichtbarer“ machen. Dies kann die Wirkung der Immuntherapie verstärken.

Wie wurde STARBOARD durchgeführt?

In der vorgeschalteten Sicherheitsphase (Safety Lead-in) wurden zwei Encorafenib-Dosierungen geprüft; da die Ansprechrate unter 450 mg höher war, wurde diese Dosis in Phase 3 eingesetzt.

Ergebnisse

Die Studie erreichte sowohl ihren primären als auch ihren wichtigsten sekundären Endpunkt. Bei 7 von 10 Patienten unter Dreifachtherapie verkleinerte sich der Tumor deutlich; unter Pembrolizumab-Monotherapie lag dieser Anteil bei etwa einem Drittel.

Das mediane progressionsfreie Überleben betrug unter Dreifachtherapie 33 Monate und im Arm mit Pembrolizumab + Placebo 3,4 Monate. Dies entspricht einer Verringerung des Risikos für Progression oder Mortalität um 67 % (HR 0,33; 90-%-Konfidenzintervall 0,24–0,46). Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif; berichtet wurde ein positiver Trend zugunsten der Dreifachtherapie.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen Grad 3–4 traten unter Dreifachtherapie deutlich häufiger auf. Am häufigsten waren Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Fatigue und erhöhte Leberenzyme; dies sind bekannte und beherrschbare Nebenwirkungen von BRAF-MEK-Inhibitoren und Immuntherapie. Es wurden weder neue Sicherheitssignale noch eine behandlungsbedingte Mortalität berichtet. In der Sicherheitsphase der Studie waren jedoch bei bis zu der Hälfte der Patienten schwere Nebenwirkungen aufgetreten; Pembrolizumab wurde bei bis zu 25 %, Encorafenib oder Binimetinib bei bis zu 15 % der Patienten wegen Nebenwirkungen dauerhaft abgesetzt. Bei manchen Nebenwirkungen wie Fieber, Durchfall oder erhöhten Leberenzymen ist unter Dreifachtherapie schwieriger zu unterscheiden, welches Medikament sie verursacht.

Wie sind die Ergebnisse einzuordnen?

Stärken

• Doppelblindes, placebokontrolliertes, randomisiertes Phase-3-Design.
• Kontrollarm mit Immuntherapie: Die Frage lautete nicht „Immuntherapie zusätzlich zur zielgerichteten Therapie“, sondern – entsprechend der heutigen Praxis – „zielgerichtete Therapie zusätzlich zur Immuntherapie“.
• Die Unterschiede bei Ansprechrate und progressionsfreiem Überleben sind sehr groß und statistisch robust.

Worauf zu achten ist

• Gesamtüberleben unbekannt: Wie der ESMO-Diskutant Olivier Michielin betonte, setzt diese Strategie zwei wirksame Behandlungsoptionen, die nacheinander eingesetzt werden könnten, von Beginn an gemeinsam ein. Ob sich der Vorteil beim progressionsfreien Überleben im Gesamtüberleben niederschlägt, ist unklar.
• Kontrollarm: Eine Pembrolizumab-Monotherapie ist bei BRAF-mutierten Patienten weniger wirksam als die duale Checkpoint-Blockade mit Nivolumab + Ipilimumab, die heute in vielen Zentren bevorzugt wird. Ob die Dreifachtherapie der dualen Checkpoint-Blockade überlegen ist, wurde nicht geprüft.
• Kurzes progressionsfreies Überleben im Kontrollarm: Das mediane progressionsfreie Überleben von 3,4 Monaten im Kontrollarm erscheint kürzer als die in früheren Studien berichteten Ergebnisse einer Anti-PD-1-Monotherapie. Dies könnte das Ausmaß des Unterschieds vergrößert haben; Vollpublikation und Subgruppenanalysen stehen aus.
• Nebenwirkungen: Nebenwirkungen Grad 3–4 haben sich nahezu verdoppelt. Die dauerhafte Einnahme von zwei oralen Medikamenten zusätzlich zur Immuntherapie kann Lebensqualität und Therapietreue beeinträchtigen.
• Danach: Welche Behandlung bei Progression unter Dreifachtherapie wirksam ist, ist unbekannt, da dann sowohl Immuntherapie als auch zielgerichtete Therapie bereits eingesetzt wurden.

Was bedeutet das für die Praxis?

• Frühe Stadien sind ein eigenes Thema: Diese Ergebnisse gelten für die inoperable oder metastasierte Erkrankung; die Behandlung des Melanoms im Stadium III und die präoperative Immuntherapie sind ein eigenes Thema.
• Der heutige Standard bleibt unverändert: Beim fortgeschrittenen BRAF-V600-mutierten Melanom wird in der Erstlinie eine Immuntherapie empfohlen (bei den meisten Patienten Nivolumab + Ipilimumab oder Nivolumab + Relatlimab, bei manchen eine Anti-PD-1-Monotherapie) und bei Progression ein BRAF-MEK-Inhibitor.
• Für wen die Dreifachtherapie infrage kommt: Bei Patienten mit hoher Tumorlast, Symptomen, Bedarf an raschem Ansprechen oder erhöhtem LDH-Wert könnte sie im Fall einer Zulassung künftig eine wirksame Option sein. Bei diesen Patienten ist eine rasche Tumorverkleinerung für die Lebensqualität wichtig.
• Hirnmetastasen: Aus STARBOARD liegen noch keine spezifischen Daten zu Patienten mit Hirnmetastasen vor; bei diesen Patienten ist die Evidenz für die duale Checkpoint-Blockade gut belegt.
• Testung ist unverzichtbar: Bei allen Patienten mit fortgeschrittenem Melanom sollte der BRAF-Mutationsstatus des Tumors bestimmt werden; bei Bedarf kann ein Next-Generation-Sequencing eingesetzt werden.
• Nebenwirkungsmanagement: Wird die Dreifachtherapie gewählt, sollten Fieber, Durchfall sowie Leber- und Augennebenwirkungen engmaschig überwacht werden; Nebenwirkungen der Immuntherapie (einschließlich Nierennebenwirkungen und dauerhafter Hautnebenwirkungen) und Nebenwirkungen der zielgerichteten Medikamente sollten voneinander abgegrenzt werden.

Praktische Hinweise für Patienten und Angehörige

• Wenn bei Ihnen ein fortgeschrittenes Melanom diagnostiziert wurde, fragen Sie nach, ob Ihr Tumor auf eine BRAF-Mutation getestet wurde.
• Liegt eine BRAF-Mutation vor, besprechen Sie mit Ihrer Onkologin oder Ihrem Onkologen, ob die Erstbehandlung mit Immuntherapie, mit zielgerichteter Therapie oder mit beiden gemeinsam beginnen soll – und welchen Nutzen und welche Nebenwirkungen jede Option hat.
• Melden Sie unter zielgerichteten Medikamenten Beschwerden wie Fieber, Schüttelfrost, Durchfall, verschwommenes Sehen, Hautausschlag oder Gelbsucht ohne Verzögerung.
• Schützen Sie sich vor der Sonne, kontrollieren Sie Veränderungen Ihrer Haut regelmäßig und lassen Sie Ihre Muttermale überwachen; gibt es in Ihrer Familie Melanomfälle, sprechen Sie das familiäre Melanomrisiko an.
• Wenn Sie infrage kommen, erwägen Sie die Teilnahme an klinischen Studien; holen Sie bei Bedarf eine Zweitmeinung ein.

Häufig gestellte Fragen

Was ist die STARBOARD-Studie?

Eine Phase-3-Studie, die beim fortgeschrittenen BRAF-V600-mutierten Melanom die Ergänzung der Erstlinientherapie mit Pembrolizumab um Encorafenib und Binimetinib mit Placebo verglichen hat. Die Ergebnisse wurden im Oktober 2026 auf dem ESMO-Kongress vorgestellt: Die Ansprechrate stieg von 32,7 % auf 70 %, das mediane progressionsfreie Überleben von 3,4 auf 33 Monate.

Ist die Dreifachtherapie beim BRAF-mutierten Melanom jetzt Standard?

Nein. Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif, und die Dreifachtherapie wurde nicht mit der wirksamsten Immuntherapie-Option, der dualen Checkpoint-Blockade, verglichen. Empfohlen werden derzeit eine Immuntherapie in der Erstlinie und eine zielgerichtete Therapie bei Progression.

Welche Nebenwirkungen hat die Dreifachtherapie?

In STARBOARD traten bei 70 % der Patienten Nebenwirkungen Grad 3–4 auf (unter Pembrolizumab-Monotherapie bei 39 %). Am häufigsten waren Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Fatigue und erhöhte Leberenzyme. Eine behandlungsbedingte Mortalität wurde nicht berichtet.

Ist diese Behandlung in der Türkei verfügbar?

Die Dreifachkombination ist noch nicht zugelassen. In der Türkei wäre ihr Einsatz nur mit einer Off-Label-Genehmigung möglich, und eine Kostenübernahme durch die SGK ist nicht zu erwarten.

Glossar

BRAF-V600-Mutation

Genveränderung, die bei etwa der Hälfte der Melanome vorkommt und das Zellwachstum dauerhaft anregt.

BRAF-MEK-Inhibitoren

Oral eingenommene zielgerichtete Medikamente, die dieses Wachstumssignal an zwei Stellen hemmen.

Immuntherapie (Immun-Checkpoint-Inhibitor)

Medikamente, die „Bremsen“ lösen, welche das Immunsystem daran hindern, Krebszellen anzugreifen.

Objektive Ansprechrate

Anteil der Patienten, bei denen sich der Tumor deutlich verkleinert oder verschwindet.

Progressionsfreies Überleben

Zeitraum, in dem die Patienten leben, ohne dass die Erkrankung fortschreitet.

Gesamtüberleben

Lebenszeit der Patienten ab Behandlungsbeginn.

Nebenwirkung Grad 3–4

Schwere oder potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkung, die meist eine Therapiepause erfordert.