آخرین پیشرفت‌ها در سرطان ریه با جهش EGFR: FLAURA2، MARIPOSA و ESMO 2026
در این مقاله
بیست‌ودو سال درمان سرطان ریه با جهش EGFR: از شیمی‌درمانی تا درمان‌های ترکیبی و ESMO 2026
سرطان ریه‌ی غیرسلول کوچک با جهش EGFR یکی از موفق‌ترین نمونه‌های درمان هدفمند است. از زمان کشف جهش‌های EGFR در سال 2004، میانه‌ی طول عمر در بیماری متاستاتیک از حدود 1 تا 2 سال در دوران شیمی‌درمانی، امروز با مؤثرترین درمان‌های ترکیبی به بیش از 4 سال رسیده است. در ESMO 2026 پنج چکیده‌ی دیرهنگام (LBA) در این حوزه ارائه شد؛ کارآزمایی SAFFRON با هدف‌گیری MET و کونژوگه‌های آنتی‌بادی–دارو، فصل تازه‌ای در درمان پس از اوزیمرتینیب گشودند. مرور تاریخی دکتر Natasha Leighl در کنگره نیز این مسیر را در یک اسلاید خلاصه می‌کرد. در این نوشته سیر تاریخی، مقایسه‌های مستقیم و غیرمستقیم و وضعیت در ترکیه را بررسی می‌کنیم. پیش‌تر در نوشته‌های جداگانه به اوزیمرتینیب، آمیوانتاماب، لازرتینیب و کنگره‌ی WCLC 2026 پرداخته بودیم.
- درمان استاندارد خط اول: اوزیمرتینیب به‌تنهایی، اوزیمرتینیب + پلاتین-پمترکسد (FLAURA2) یا آمیوانتاماب + لازرتینیب (MARIPOSA). هر دو درمان ترکیبی در مقایسه با اوزیمرتینیب بقای کلی را طولانی‌تر کردند (HR 0.77 و 0.75)، اما عوارض جانبی را به‌طور چشمگیری افزایش می‌دهند؛ مقایسه‌ی مستقیمی میان این دو وجود ندارد.
- مرحله‌ی زودرس: مصرف 3 ساله‌ی اوزیمرتینیب پس از جراحی (ADAURA) بقای کلی را طولانی‌تر می‌کند؛ در مرحله‌ی III غیرقابل جراحی، اوزیمرتینیب پس از شیمی‌پرتودرمانی (LAURA) بقای بدون پیشرفت را از 5.6 ماه به 39.1 ماه رساند.
- پس از اوزیمرتینیب: نمونه‌برداری مجدد و آزمون مولکولی تعیین‌کننده است. در افزایش MET، اوزیمرتینیب + ساولیتینیب (SAFFRON، ESMO 2026: بقای کلی HR 0.68)؛ در بیماران انتخاب‌نشده، آمیوانتاماب + شیمی‌درمانی، کونژوگه‌های آنتی‌بادی–دارو با هدف TROP2 یا EGFR×HER3 و ایوونسیماب + شیمی‌درمانی از شیمی‌درمانی مؤثرترند.
- ترکیه: اوزیمرتینیب تنها در خط اول بیماری متاستاتیک تحت پوشش SGK (سازمان تأمین اجتماعی ترکیه) است؛ آمیوانتاماب و لازرتینیب مجوز ندارند. دسترسی به درمان‌های ترکیبی و داروهای جدید پس از اوزیمرتینیب محدود است.
چرا این موضوع اهمیت دارد؟
جهش‌های EGFR (گیرنده‌ی فاکتور رشد اپیدرمی) در اروپا در حدود 10–15% و در شرق آسیا در حدود 40–50% از آدنوکارسینوم‌های ریه دیده می‌شوند. این جهش‌ها در کسانی که هرگز سیگار نکشیده‌اند، در زنان و در بیماران جوان‌تر شایع‌ترند. حدود 85–90% از جهش‌ها از دو نوع موسوم به «کلاسیک» تشکیل می‌شوند: حذف اگزون 19 و جهش نقطه‌ای L858R در اگزون 21. این نوشته عمدتاً بر همین دو جهش کلاسیک تمرکز دارد؛ درج اگزون 20 و جهش‌های غیرمعمول مانند PACC با داروهای دیگری درمان می‌شوند.
در سرطان ریه با جهش EGFR، ایمونوتراپی به‌تنهایی معمولاً بی‌اثر است؛ در مقابل، داروهای هدفمند پاسخ‌های چشمگیری ایجاد می‌کنند. اما بیماری تقریباً همیشه در نقطه‌ای مقاومت پیدا می‌کند. داستان 20 سال گذشته، داستان به تأخیر انداختن این مقاومت با داروهای مؤثرتر و یافتن درمان درست در زمان بروز مقاومت است (تفاوت‌های سرطان ریه‌ی سلول کوچک و غیرسلول کوچک).
سیر تاریخی: از 2000 تا 2026
درمان استاندارد امروز در سرطان ریه با جهش EGFR چیست؟
در سرطان ریه‌ی متاستاتیک با جهش کلاسیک EGFR (حذف اگزون 19 یا L858R)، در خط اول اوزیمرتینیب به‌تنهایی، اوزیمرتینیب + پلاتین-پمترکسد یا آمیوانتاماب + لازرتینیب به کار می‌رود. در بیمارانی که جراحی شده‌اند، 3 سال اوزیمرتینیب پس از جراحی و در مرحله‌ی III غیرقابل جراحی، اوزیمرتینیب پس از شیمی‌پرتودرمانی داده می‌شود. در پیشرفت بیماری پس از اوزیمرتینیب، درمان با نمونه‌برداری مجدد و بر اساس سازوکار مقاومت انتخاب می‌شود.
شکل 1 · مسیر درمان بر اساس مرحله‌ی بیماری (اکتبر 2026)
سرطان ریه‌ی غیرسلول کوچک با جهش کلاسیک EGFR
خط اول در بیماری متاستاتیک: مقایسه‌های مستقیم
«مقایسه‌ی مستقیم» یعنی دو درمان در یک کارآزمایی فاز 3 به‌صورت تصادفی (راندومیزه) با هم مقایسه شوند. در حوزه‌ی EGFR، هر درمان جدید به‌طور مستقیم با درمان استاندارد زمان خود مقایسه شد: ابتدا شیمی‌درمانی، سپس داروهای نسل اول و در نهایت اوزیمرتینیب. به همین دلیل، بازوی کنترل هر کارآزمایی نماینده‌ی بهترین درمان دوره‌ی پیش از خود است.
| کارآزمایی (سال) | بازوی آزمایشی | بازوی کنترل | میانه‌ی بقای بدون پیشرفت (ماه) | بقای کلی |
|---|---|---|---|---|
| IPASS (2009) | ژفیتینیب | کاربوپلاتین-پاکلی‌تاکسل | 9.5 / 6.3 (HR 0.48)* | بدون تفاوت (جابه‌جایی بازوها) |
| EURTAC (2012) | ارلوتینیب | شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین | 9.7 / 5.2 | بدون تفاوت (جابه‌جایی بازوها) |
| ARCHER 1050 (2017) | داکومیتینیب | ژفیتینیب | 14.7 / 9.2 | 34.1 / 26.8 ماه |
| RELAY (2019) | ارلوتینیب + راموسیروماب | ارلوتینیب | 19.4 / 12.4 | تفاوتی نشان داده نشد |
| FLAURA (2018–2020) | اوزیمرتینیب | ژفیتینیب یا ارلوتینیب | 18.9 / 10.2 (HR 0.46) | 38.6 / 31.8 ماه (HR 0.80) |
| FLAURA2 (2023–2025) | اوزیمرتینیب + پلاتین-پمترکسد | اوزیمرتینیب | 25.5 / 16.7 (HR 0.62) | 47.5 / 37.6 ماه (HR 0.77) |
| MARIPOSA (2024–2025) | آمیوانتاماب + لازرتینیب | اوزیمرتینیب | 23.7 / 16.6 (HR 0.70) | به میانه نرسیده / 36.7 ماه (HR 0.75) |
* در IPASS زیرگروه دارای جهش EGFR. اگر HR (hazard ratio، نسبت خطر) کمتر از 1 باشد، به سود بازوی آزمایشی است؛ برای نمونه HR 0.75 یعنی کاهش نسبی حدود 25% در خطر از دست دادن جان در طول دوره‌ی پیگیری. داروهای نسل سومی که در آسیا ساخته شده‌اند، یعنی آئومولرتینیب (AENEAS: 19.3 / 9.9 ماه)، فورمونرتینیب (FURLONG: 20.8 / 11.1 ماه) و لازرتینیب (LASER301: 20.6 / 9.7 ماه) نیز بر داروهای نسل اول برتری داشتند.
بقای بدون پیشرفت در خط اول طی 17 سال
میانه‌ی بقای بدون پیشرفت (ماه). در هر کارآزمایی بازوی آزمایشی رنگی و بازوی کنترل همان کارآزمایی خاکستری است.
مقدار IPASS مربوط به زیرگروه دارای جهش EGFR است. مقایسه میان کارآزمایی‌های مختلف غیرمستقیم است؛ جمعیت بیماران، درمان‌های قبلی و مدت پیگیری متفاوت است.
داده‌های بقای کلی نشان می‌دهند که سود به‌دست‌آمده در بقای بدون پیشرفت همیشه به طول عمر بیشتر منجر نمی‌شود. در IPASS و EURTAC تفاوتی در بقای کلی دیده نشد؛ زیرا بیشتر بیماران بازوی شیمی‌درمانی پس از پیشرفت بیماری مهارکننده‌ی EGFR دریافت کردند. اوزیمرتینیب در FLAURA نخستین مهارکننده‌ی EGFR بود که بقای کلی را نیز طولانی‌تر کرد. FLAURA2 و MARIPOSA نیز نشان دادند که افزودن یک درمان دیگر به اوزیمرتینیب می‌تواند طول عمر را افزایش دهد.
بقای کلی در خط اول
میانه‌ی بقای کلی (ماه). بازوی آزمایشی رنگی و بازوی کنترل خاکستری است.
در MARIPOSA هنوز میانه‌ی بازوی آمیوانتاماب + لازرتینیب به دست نیامده است (در بازوی اوزیمرتینیب 36.7 ماه؛ HR 0.75)؛ به همین دلیل در نمودار نشان داده نشده است. مقایسه میان کارآزمایی‌های مختلف غیرمستقیم است؛ جمعیت بیماران، درمان‌های قبلی و مدت پیگیری متفاوت است.
تفاوت مطلق چقدر است؟
در FLAURA2 میانه‌ی بقای کلی حدود 10 ماه بیشتر شد (47.5 در برابر 37.6 ماه). در MARIPOSA هنوز میانه‌ی بازوی آمیوانتاماب + لازرتینیب به دست نیامده است؛ میزان بقای کلی 3 ساله حدود 60% در برابر 51% بود. یعنی پس از 3 سال، از هر 100 بیمار حدود 9 نفر بیشتر زنده‌اند. از سوی دیگر، هر دو درمان ترکیبی عوارض جانبی جدی را به‌طور چشمگیری افزایش می‌دهند و بار درمان را سنگین‌تر می‌کنند.
FLAURA2 یا MARIPOSA؟ مقایسه‌ی غیرمستقیم
اوزیمرتینیب + شیمی‌درمانی و آمیوانتاماب + لازرتینیب در هیچ کارآزمایی‌ای به‌طور مستقیم با هم مقایسه نشده‌اند. چون بازوی کنترل هر دو کارآزمایی اوزیمرتینیب بوده است، می‌توان نتایج را کنار هم گذاشت، اما این «مقایسه‌ی غیرمستقیم» رتبه‌بندی قطعی به دست نمی‌دهد. گروه‌های بیماران، میزان متاستاز مغزی، مدت پیگیری و درمان‌های دریافتی پس از اوزیمرتینیب متفاوت است.
| ویژگی | اوزیمرتینیب + شیمی‌درمانی (FLAURA2) | آمیوانتاماب + لازرتینیب (MARIPOSA) |
|---|---|---|
| میانه‌ی بقای بدون پیشرفت (در برابر اوزیمرتینیب) | 25.5 / 16.7 ماه (HR 0.62) | 23.7 / 16.6 ماه (HR 0.70) |
| بقای کلی (در برابر اوزیمرتینیب) | 47.5 / 37.6 ماه (HR 0.77) | به میانه نرسیده / 36.7 ماه (HR 0.75) |
| عوارض جانبی درجه‌ی 3 و بالاتر | حدود 64% / 27% | حدود 80% / 52% |
| عوارض جانبی برجسته | افت شمارش خون (کم‌خونی، نوتروپنی)، خستگی، تهوع | بثورات پوستی، التهاب اطراف ناخن، ادم، واکنش تزریق، لخته‌ی خون |
| لخته‌ی خون (ترومبوآمبولی وریدی) | افزایش چشمگیری گزارش نشد | افزایش چشمگیر؛ در 4 ماه نخست داروی ضدانعقاد توصیه می‌شود |
| شیوه‌ی مصرف | تزریق وریدی هر 3 هفته (4 دوره پلاتین، سپس نگهدارنده با پمترکسد) + قرص روزانه | آمیوانتاماب وریدی یا زیرجلدی + قرص روزانه |
| گروه‌هایی که سود در آن‌ها آشکارتر به نظر می‌رسد | متاستاز مغزی، جهش L858R | متاستاز مغزی، L858R، جهش همراه TP53، EGFR قابل ردیابی در خون (ctDNA) |
بهای عوارض جانبی درمان‌های ترکیبی
درصد بیمارانی که عوارض جانبی درجه‌ی 3 و بالاتر داشتند (%). در هر کارآزمایی درمان ترکیبی رنگی و بازوی اوزیمرتینیب خاکستری است.
تعریف عوارض جانبی و مدت پیگیری در کارآزمایی‌ها متفاوت است؛ تفاوت میزان‌ها در بازوهای اوزیمرتینیب دو کارآزمایی نیز ممکن است به همین دلیل باشد. مقایسه میان کارآزمایی‌های مختلف غیرمستقیم است؛ جمعیت بیماران، درمان‌های قبلی و مدت پیگیری متفاوت است.
پاسخ قطعی وجود ندارد؛ تصمیم همراه با بیمار گرفته می‌شود. در بیمارانی که ویژگی‌های پرخطر بیماری (متاستاز مغزی، L858R، جهش همراه TP53، بیماری گسترده) دارند و می‌توانند درمان شدیدتر را تحمل کنند، درمان‌های ترکیبی در اولویت قرار می‌گیرند. در بیماران سالمند، بیماران دارای بیماری‌های همراه یا کسانی که می‌خواهند از عوارض جانبی دوری کنند، اوزیمرتینیب به‌تنهایی همچنان گزینه‌ای قوی است. دسترس‌پذیری دارو نیز در انتخاب تعیین‌کننده است؛ آمیوانتاماب و لازرتینیب در ترکیه مجوز ندارند.
در مرحله‌ی زودرس چه تغییری رخ داد؟
درمان سرطان ریه با جهش EGFR دیگر تنها به بیماری متاستاتیک محدود نیست. به همین دلیل، آزمون EGFR در هر سرطان ریه‌ی غیرسلول کوچکی که جراحی می‌شود توصیه می‌شود (مراحل و درمان سرطان ریه).
- کارآزمایی ADAURA (پس از جراحی): در بیماران مرحله‌ی IB–IIIA، مصرف 3 ساله‌ی اوزیمرتینیب پس از جراحی (± شیمی‌درمانی) خطر عود را حدود 80% کاهش داد (بقای بدون بیماری HR 0.20). بقای کلی 5 ساله 88% در برابر 78% بود (HR 0.49). در داده‌های 8 سالهای که در WCLC 2026 ارائه شد، بقای کلی در مرحله‌ی II–IIIA برابر 74% در برابر 58% بود (HR 0.53).
- کارآزمایی LAURA (مرحله‌ی III غیرقابل جراحی): اوزیمرتینیب پس از شیمی‌پرتودرمانی، میانه‌ی بقای بدون پیشرفت را از 5.6 ماه به 39.1 ماه رساند (HR 0.16). تأیید FDA در سپتامبر 2024 صادر شد. داده‌های بقای کلی هنوز کامل نشده است.
- کارآزمایی NeoADAURA (پیش از جراحی): اوزیمرتینیب پیش از جراحی (همراه با شیمی‌درمانی یا به‌تنهایی)، میزان پاسخ پاتولوژیک عمده را از 2% به 26% و 25% رساند. داده‌های بقای بلندمدت در انتظار است.
در ADAURA اوزیمرتینیب به مدت 3 سال داده شد؛ پس از پایان درمان، بخشی از عودها بازمی‌گردند. اینکه آیا درمان طولانی‌تر سودمند است و آیا می‌توان با پیگیری DNA توموری در خون (ctDNA) پس از جراحی درمان را شخصی‌سازی کرد، در حال بررسی است (آزمون ctDNA پس از جراحی).
پس از اوزیمرتینیب: مقاومت چگونه ایجاد می‌شود؟
تقریباً در همه‌ی بیمارانی که اوزیمرتینیب دریافت می‌کنند، بیماری در نقطه‌ای پیشرفت می‌کند. سازوکارهای مقاومت را می‌توان به‌طور کلی به دو دسته تقسیم کرد: تغییری تازه در خود ژن EGFR یا روی آوردن تومور به مسیر رشد دیگری مستقل از EGFR (سلول‌های سرطانی چگونه در برابر درمان مقاوم می‌شوند).
| سازوکار مقاومت | فراوانی تقریبی (پس از اوزیمرتینیب خط اول) | رویکرد درمانی |
|---|---|---|
| تکثیر یا بیان بیش از حد MET | 15–25% | اوزیمرتینیب + مهارکننده‌ی MET (ساولیتینیب؛ SAFFRON) |
| جهش C797S در EGFR | حدود 7% | کارآزمایی بالینی؛ مهارکننده‌های EGFR نسل چهارم در حال توسعه‌اند |
| تکثیر HER2، جهش BRAF، ادغام‌های ALK/RET | هر کدام چند درصد | داروی متناسب با هدف، بیشتر در چارچوب کارآزمایی |
| تبدیل به سرطان ریه‌ی سلول کوچک یا سنگفرشی | 5–15% | شیمی‌درمانی متناسب با بافت‌شناسی جدید |
| سازوکار قابل شناسایی وجود ندارد | حدود نیمی از موارد | آمیوانتاماب + شیمی‌درمانی، کونژوگه‌های آنتی‌بادی–دارو، شیمی‌درمانی ± داروهای دیگر |
فراوانی‌ها در کارآزمایی‌های مختلف متفاوت‌اند و مقادیر تقریبی هستند.
در زمان پیشرفت بیماری، توالی‌یابی نسل جدید (NGS) روی نمونه‌ی بافتی و/یا بیوپسی مایع از خون مهم‌ترین گام برای تعیین درمان است. تبدیل به سلول کوچک تنها با نمونه‌برداری بافتی قابل تشخیص است؛ بیان بیش از حد MET نیز در بافت با ایمونوهیستوشیمی (IHC) سنجیده می‌شود.
گزینه‌های درمانی پس از اوزیمرتینیب
سال‌ها درمان استاندارد پس از اوزیمرتینیب، شیمی‌درمانی پلاتین-پمترکسد بود. امروز در این حوزه چهار رویکرد متفاوت وجود دارد که از شیمی‌درمانی بهتر عمل می‌کنند. در همه‌ی کارآزمایی‌های زیر، بازوی کنترل شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین است.
| کارآزمایی | درمان | گروه بیماران | بقای بدون پیشرفت (ماه) | بقای کلی (ماه) |
|---|---|---|---|---|
| MARIPOSA-2 | آمیوانتاماب + شیمی‌درمانی | انتخاب‌نشده | 6.3 / 4.2 (HR 0.48) | 17.7 / 15.3 (به آستانه‌ی معناداری نرسید؛ دومین تحلیل میانی) |
| HARMONi | ایوونسیماب + شیمی‌درمانی | انتخاب‌نشده | 6.8 / 4.4 (HR 0.52) | 16.8 / 14.0 (HR 0.79؛ p=0.057) |
| OptiTROP-Lung04 (ESMO 2026) | ساسیتوزوماب تیروموتکان (ADC با هدف TROP2) | انتخاب‌نشده (چین) | 8.3 / 4.3 (HR 0.49) | 25.9 / 17.4 (HR 0.69) |
| PANKU-Lung01 (ESMO 2026) | ایزالونتاماب برنگیتکان (ADC با هدف EGFR×HER3) | انتخاب‌نشده (چین) | 11.1 / 5.7 (HR 0.40) | هنوز کامل نشده |
| SAFFRON (ESMO 2026) | اوزیمرتینیب + ساولیتینیب | بیان بیش از حد/تکثیر MET | 7.6 / 5.4 (HR 0.55) | 17.8 / 12.9 (HR 0.68) |
ADC: کونژوگه‌ی آنتی‌بادی–دارو. داتوپوتاماب دروکستکان (TROPION-Lung05؛ میزان پاسخ حدود 45%) در ژوئن 2025 در آمریکا تأیید تسریع‌شده گرفت. در مقابل، پاتریتوماب دروکستکان با هدف HER3 در HERTHENA-Lung02 سود بقای کلی نشان نداد.
پس از اوزیمرتینیب: بقای بدون پیشرفت
میانه‌ی بقای بدون پیشرفت (ماه). بازوی آزمایشی رنگی و بازوی شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین خاکستری است.
کارآزمایی SAFFRON تنها بیماران دارای افزایش MET را وارد کرد؛ OptiTROP-Lung04 و PANKU-Lung01 در چین انجام شدند. مقایسه میان کارآزمایی‌های مختلف غیرمستقیم است؛ جمعیت بیماران، درمان‌های قبلی و مدت پیگیری متفاوت است.
پس از اوزیمرتینیب: بقای کلی
میانه‌ی بقای کلی (ماه). بازوی آزمایشی رنگی و بازوی شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین خاکستری است.
در MARIPOSA-2 (دومین تحلیل میانی) و HARMONi (HR 0.79؛ p=0.057) تفاوت به آستانه‌ی معناداری آماری نرسید؛ در SAFFRON (HR 0.68) و OptiTROP-Lung04 (HR 0.69) معنادار است. داده‌های بقای کلی PANKU-Lung01 هنوز کامل نشده است. مقایسه میان کارآزمایی‌های مختلف غیرمستقیم است؛ جمعیت بیماران، درمان‌های قبلی و مدت پیگیری متفاوت است.
- کارآزمایی SAFFRON (LBA6): 338 بیمار که پس از اوزیمرتینیب دچار پیشرفت شده بودند و تومورشان بیان بالای MET (IHC 3+ در 90% یا بیشتر سلول‌ها) و/یا تکثیر MET (10 نسخه یا بیشتر با FISH) داشت. اوزیمرتینیب + ساولیتینیب در مقایسه با شیمی‌درمانی، بقای بدون پیشرفت (7.6 در برابر 5.4 ماه؛ HR 0.55) و بقای کلی (17.8 در برابر 12.9 ماه؛ HR 0.68) را طولانی‌تر کرد؛ میزان پاسخ 51% در برابر 27% بود. عوارض جانبی مرتبط با درمان درجه‌ی 3 و بالاتر 40% در برابر 52% بود. خوراکی بودن این ترکیب امکان پرهیز از شیمی‌درمانی را فراهم می‌کند. نتایج هم‌زمان در NEJM منتشر شد؛ درخواست تأیید در سپتامبر 2026 به FDA ارائه شد.
- کارآزمایی SANOVO (LBA69): در چین، در 326 بیمار با بیان بیش از حد MET، اوزیمرتینیب + ساولیتینیب در خط اول در برابر اوزیمرتینیب + دارونما. بهبود معنادار در بقای بدون پیشرفت، که پیامد اصلی بود، اعلام شد؛ اعداد جزئی در منابعی که این نوشته بر آن‌ها تکیه دارد موجود نیست.
- کارآزمایی OptiTROP‑Lung04 (LBA67): ساسیتوزوماب تیروموتکان با هدف TROP2 در تحلیل نهایی، بقای کلی را از 17.4 ماه به 25.9 ماه رساند (HR 0.69)؛ بقای کلی 2 ساله 54% در برابر 37% بود. التهاب ریه (ILD) با میزان پایین 0.5% دیده شد.
- کارآزمایی PANKU‑Lung01 (LBA71): ایزالونتاماب برنگیتکان، کونژوگه‌ی آنتی‌بادی–داروی دواختصاصی که هم‌زمان EGFR و HER3 را هدف می‌گیرد، بقای بدون پیشرفت را دو برابر کرد (11.1 در برابر 5.7 ماه؛ HR 0.40)؛ میزان پاسخ 60% در برابر 35% بود. نتایج هم‌زمان در Lancet منتشر شد.
- کارآزمایی HERON‑Lung01 (LBA72): یک کونژوگه‌ی آنتی‌بادی–داروی دیگر با هدف HER3؛ تا زمان نگارش این نوشته به نتایج عددی دسترسی نبود.
نتایج کارآزمایی‌هایی که در چین انجام شده‌اند باید در گروه‌های بیماران غربی نیز تأیید شوند. در HARMONi، روند مشابهی (HR 0.76) در زیرگروه غربی نیز دیده شد؛ تصمیم FDA درباره‌ی ایوونسیماب در 14 نوامبر 2026 انتظار می‌رود. برای عوارض ریوی کونژوگه‌های آنتی‌بادی–دارو می‌توانید نوشته‌ی ما درباره‌ی T-DXd و التهاب ریه را ببینید.
در افق چه می‌بینیم؟
- مهارکننده‌های EGFR نسل چهارم: داروهایی که جهش‌های مقاومت به اوزیمرتینیب مانند C797S را هدف می‌گیرند (برای نمونه سیلورتینیب، DZD6008) در کارآزمایی‌های مراحل اولیه پاسخ نشان داده‌اند؛ در ASCO 2026 میزان پاسخ 41.7% با DZD6008 در جهش C797X گزارش شد.
- آمیوانتاماب زیرجلدی: در دسامبر 2025 تأیید FDA گرفت؛ واکنش‌های تزریق و زمان تجویز را به‌طور چشمگیری کاهش می‌دهد. در فوریه 2026 برنامه‌ی دوزدهی ماهانه تأیید شد.
- انتقال درمان‌های ترکیبی به خط اول: کونژوگه‌های آنتی‌بادی–دارو و مهارکننده‌های MET در خط اول همراه با اوزیمرتینیب در حال آزمایش‌اند.
- جهش‌های غیرمعمول: در CHRYSALIS-2، با آمیوانتاماب + لازرتینیب در جهش‌های غیرمعمول EGFR میانه‌ی بقای کلی 41 ماه گزارش شد.
- پایش از طریق خون: پاک شدن ctDNA در طول درمان می‌تواند برای تعیین اینکه چه کسی به درمان شدیدتر نیاز دارد به کار رود.
درگیری مغز و پرده‌های مغزی در این بیماران شایع است؛ این موضوع را در نوشته‌ی متاستاز لپتومننژیال بررسی کرده بودیم. یکی از راه‌های دسترسی به داروهای جدید نیز کارآزمایی‌های بالینی است.
نتایج را چگونه باید خواند؟
- بقای بدون پیشرفت همیشه به معنای بقای کلی نیست: در درمان پس از اوزیمرتینیب، بسیاری از کارآزمایی‌ها پیشرفت بیماری را به تأخیر انداختند، اما اثرشان بر طول عمر محدودتر یا هنوز نامشخص است. سود بقای کلی در حال حاضر بیش از همه در SAFFRON و OptiTROP-Lung04 آشکار است.
- بازوی کنترل اهمیت دارد: بازوی کنترل FLAURA2 و MARIPOSA اوزیمرتینیب است، اما در کارآزمایی‌های پس از اوزیمرتینیب، شیمی‌درمانی. وقتی نتایج کارآزمایی‌های مختلف کنار هم گذاشته می‌شوند، مقایسه غیرمستقیم است.
- جغرافیای کارآزمایی‌ها: OptiTROP-Lung04، PANKU-Lung01 و SANOVO تنها در چین انجام شدند؛ همین اثر باید در بیماران غربی نیز نشان داده شود.
- بهای عوارض جانبی: افزایش طول عمری که درمان شدیدتر به همراه دارد باید همراه با عوارض جانبی و بار درمان سنجیده شود؛ در بیماری پیشرفته، کیفیت زندگی دست‌کم به اندازه‌ی طول عمر اهمیت دارد.
اوزیمرتینیب (Tagrisso) در ترکیه مجوز دارد؛ اما بازپرداخت SGK (سازمان تأمین اجتماعی ترکیه) از 20 نوامبر 2024 تنها مصرف در خط اول بیماری متاستاتیک را در بر می‌گیرد. مصرف پس از جراحی (ADAURA)، پس از شیمی‌پرتودرمانی (LAURA) و همراه با شیمی‌درمانی (FLAURA2) تحت پوشش بازپرداخت نیست. آمیوانتاماب (از جمله شکل زیرجلدی) و لازرتینیب در ترکیه مجوز ندارند و تحت پوشش SGK نیستند؛ دسترسی به این داروها تنها از راه مجوز مصرف خارج از اندیکاسیون و تأمین دارو از خارج کشور و به‌صورت محدود ممکن است. ساولیتینیب، ساسیتوزوماب تیروموتکان، ایزالونتاماب برنگیتکان و ایوونسیماب در ترکیه مجوز ندارند. مهارکننده‌های EGFR نسل اول و دوم (ارلوتینیب، ژفیتینیب، آفاتینیب) در خط اول قابل استفاده‌اند. برای جزئیات بیشتر می‌توانید نوشته‌ی ما با عنوان نقشه‌ی دسترسی به داروهای جدید سرطان تأییدشده‌ی FDA در ترکیه را ببینید.
توصیه‌هایی برای بیماران و همراهان
- آزمون مولکولی را درخواست کنید: در هر بیماری که تشخیص آدنوکارسینوم ریه دریافت می‌کند، صرف‌نظر از مرحله، باید آزمون مولکولی جامع از جمله EGFR انجام شود. پیش از رسیدن نتیجه‌ی آزمون نباید ایمونوتراپی آغاز شود (برنامه‌ریزی درست در ایمونوتراپی).
- نوع جهش را بدانید: اینکه جهش حذف اگزون 19 است، L858R است یا یک جهش غیرمعمول، بر انتخاب درمان اثر می‌گذارد. تغییرات دیگری مانند درج اگزون 20 و جهش HER2 با داروهای دیگری درمان می‌شوند.
- گزینه‌ها را با هم بررسی کنید: اوزیمرتینیب به‌تنهایی یا درمان ترکیبی؟ سود مورد انتظار، عوارض جانبی، تعداد دفعات درمان و دسترسی به دارو باید گفت‌وگو شود. در صورت نیاز، گرفتن نظر دوم می‌تواند تصمیم‌گیری را آسان‌تر کند.
- نمونه‌برداری مجدد در زمان پیشرفت: انجام دوباره‌ی آزمون بافتی و/یا خونی هنگام پیشرفت بیماری می‌تواند یافته‌هایی را آشکار کند که درمان را تغییر می‌دهند، مانند افزایش MET یا تبدیل به سلول کوچک.
- عوارض جانبی را زود گزارش کنید: بثورات پوستی، التهاب اطراف ناخن، تورم پا، تنگی نفس و سرفه اگر زود تشخیص داده شوند، بیشتر وقت‌ها قابل کنترل‌اند. اگر آمیوانتاماب دریافت می‌کنید، درباره‌ی درمان ضدانعقاد با پزشک خود صحبت کنید.
- فعال بمانید: ورزش منظم در طول درمان خستگی را کاهش می‌دهد و از کیفیت زندگی پشتیبانی می‌کند (توان‌بخشی و ورزش در سرطان ریه).
یادآوری می‌کنیم که سرطان ریه در افراد غیرسیگاری و زنان نیز دیده می‌شود و جهش‌های EGFR در این گروه شایع‌ترند (واقعیت‌هایی درباره‌ی سرطان ریه). در افراد سیگاری نیز غربالگری با سی‌تی‌اسکن کم‌دوز توصیه می‌شود. برای خلاصه‌ای از مجوزهای سالهای اخیر، نوشته‌ی مجوزهای FDA که در سال 2025 درمان سرطان ریه را تغییر دادند و برای انتظارات پیش از کنگره، نوشته‌ی پیش‌نمایش ESMO 2026 را ببینید.
پرسش‌های متداول
- نخستین انتخاب درمانی در سرطان ریه با جهش EGFR چیست؟
- در جهش‌های کلاسیک EGFR (حذف اگزون 19 یا L858R) سه گزینه‌ی استاندارد وجود دارد: اوزیمرتینیب به‌تنهایی، اوزیمرتینیب + شیمی‌درمانی پلاتین-پمترکسد (FLAURA2) و آمیوانتاماب + لازرتینیب (MARIPOSA). هر دو درمان ترکیبی در مقایسه با اوزیمرتینیب طول عمر را افزایش دادند (HR 0.77 و 0.75)، اما عوارض جانبی جدی در آن‌ها شایع‌تر است. انتخاب بر اساس ویژگی‌های بیماری، وضعیت عمومی و دسترسی به دارو انجام می‌شود.
- FLAURA2 بهتر است یا MARIPOSA؟
- این دو درمان در هیچ کارآزمایی‌ای به‌طور مستقیم مقایسه نشده‌اند. هر دو در مقایسه با اوزیمرتینیب، بقای بدون پیشرفت و بقای کلی را به میزان مشابهی طولانی‌تر کردند. در اوزیمرتینیب + شیمی‌درمانی افت شمارش خون، و در آمیوانتاماب + لازرتینیب عوارض پوستی، واکنش تزریق و خطر لخته برجسته‌ترند. آمیوانتاماب و لازرتینیب در ترکیه مجوز ندارند.
- وقتی اوزیمرتینیب اثر خود را از دست می‌دهد چه باید کرد؟
- ابتدا با نمونه‌برداری مجدد یا آزمون مولکولی خون، سازوکار مقاومت بررسی می‌شود. اگر افزایش MET وجود داشته باشد، اوزیمرتینیب + ساولیتینیب (SAFFRON) در مقایسه با شیمی‌درمانی طول عمر را افزایش داد. اگر هدف مشخصی وجود نداشته باشد، آمیوانتاماب + شیمی‌درمانی، کونژوگه‌های آنتی‌بادی–دارو یا شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین گزینه‌ها هستند. در تبدیل به سلول کوچک، شیمی‌درمانی متناسب با آن داده می‌شود.
- در ESMO 2026 درباره‌ی سرطان ریه با جهش EGFR چه ارائه شد؟
- پنج چکیده‌ی دیرهنگام ارائه شد. در SAFFRON، اوزیمرتینیب + ساولیتینیب در بیماران دارای افزایش MET طول عمر را افزایش داد (17.8 در برابر 12.9 ماه). در OptiTROP-Lung04، ساسیتوزوماب تیروموتکان بقای کلی را به 25.9 ماه رساند. در PANKU-Lung01، ایزالونتاماب برنگیتکان بقای بدون پیشرفت را به 11.1 ماه افزایش داد. SANOVO سود درمان ترکیبی با هدف MET را در خط اول نشان داد؛ HERON-Lung01 نیز ارائه شد.
واژه‌نامه
- EGFR
- گیرنده‌ی فاکتور رشد اپیدرمی؛ پروتئینی که رشد سلول را تنظیم می‌کند. جهش آن رشد تومور را به این مسیر وابسته می‌کند.
- مهارکننده‌ی تیروزین کیناز EGFR (TKI)
- داروهای خوراکی که انتقال پیام EGFR را مهار می‌کنند؛ ژفیتینیب، ارلوتینیب، آفاتینیب، داکومیتینیب، اوزیمرتینیب و لازرتینیب در این گروه‌اند.
- آنتی‌بادی دواختصاصی
- آنتی‌بادی‌ای که هم‌زمان به دو هدف متفاوت متصل می‌شود؛ آمیوانتاماب هم به EGFR و هم به MET متصل می‌شود.
- کونژوگه‌ی آنتی‌بادی–دارو (ADC)
- دارویی متشکل از آنتی‌بادی‌ای که به هدفی روی سلول توموری متصل می‌شود و یک مولکول قوی شیمی‌درمانی که به آن پیوند خورده است.
- تکثیر MET
- تعداد زیاد نسخه‌های ژن MET؛ یکی از شایع‌ترین علت‌های مقاومت به اوزیمرتینیب.
- بقای بدون پیشرفت
- مدت زمان از آغاز درمان تا پیشرفت بیماری.
- بقای کلی
- مدت زمانی که بیماران از آغاز درمان زنده می‌مانند.
- ctDNA
- DNA توموری در گردش خون؛ با بیوپسی مایع سنجیده می‌شود.
دیدگاه آکادمی DROZDOGAN
سرطان ریه با جهش EGFR الگویی نمونه برای پیشرفت گام‌به‌گام از راه کارآزمایی‌های فاز 3 پیاپی در بیمارانی است که بر پایه‌ی نشانگر زیستی انتخاب شده‌اند. از سال 2009 تاکنون، هر استاندارد جدید از راه مقایسه‌ی مستقیم با استاندارد پیشین به دست آمده است.
⚡ چرا مهم است
افزودن درمان دیگری به اوزیمرتینیب در خط اول، برای نخستین بار بقای کلی را نیز طولانی‌تر کرد. در دوره‌ی پس از اوزیمرتینیب نیز رویکرد «شیمی‌درمانی برای همه» جای خود را به درمان‌هایی می‌دهد که بر اساس سازوکار مقاومت انتخاب می‌شوند.
✅ نقاط قوت
FLAURA2، MARIPOSA و SAFFRON کارآزمایی‌های فاز 3 بزرگ و راندومیزه‌اند و داده‌های بقای کلی آن‌ها کامل شده است. SAFFRON در بیماران انتخاب‌شده بر پایه‌ی نشانگر زیستی، با یک ترکیب خوراکی امکان پرهیز از شیمی‌درمانی را فراهم می‌کند.
⚠️ محدودیت‌ها
مقایسه‌ی مستقیمی میان درمان‌های ترکیبی وجود ندارد. بخش مهمی از کارآزمایی‌های کونژوگه‌های آنتی‌بادی–دارو تنها در چین انجام شده‌اند. درمان‌هایی که بیماران بازوی اوزیمرتینیب پس از پیشرفت دریافت کردند از کشوری به کشور دیگر متفاوت است.
🩺 در عمل
در بیمارانی که ویژگی‌های پرخطر دارند و می‌توانند درمان را تحمل کنند، درمان‌های ترکیبی باید مطرح شوند؛ در دیگران اوزیمرتینیب به‌تنهایی منطقی است. نمونه‌برداری مجدد و ارزیابی MET در زمان پیشرفت اکنون باید روال عادی باشد. در ترکیه، دسترسی یکی از مهم‌ترین عوامل تعیین‌کننده‌ی انتخاب درمان است.
❓ پرسش‌های باز
از میان درمان‌های ترکیبی، کدام برای کدام بیمار؟ ترتیب درمان‌ها چگونه باید باشد؟ آیا کونژوگه‌های آنتی‌بادی–دارو باید به خط اول منتقل شوند؟ آیا می‌توان شدت درمان را با ctDNA شخصی‌سازی کرد؟
جمع‌بندی: در سرطان ریه با جهش EGFR تا سال 2026 یک درمان «بهترین» واحد وجود ندارد؛ درمان درست بر اساس بیمار، زیست‌شناسی بیماری و دسترسی انتخاب می‌شود. ESMO 2026 شخصی‌سازی درمان پس از اوزیمرتینیب بر پایه‌ی آزمون مولکولی را تقویت کرد.
- این نوشته در اکتبر 2026 تهیه شده است.
- داده‌ها از کارآزمایی‌های فاز 3 منتشرشده، اخبار و اطلاعیه‌های شرکت‌ها درباره‌ی چکیده‌های ESMO 2026 و تصمیم‌های FDA گردآوری شده‌اند. به متن کامل چکیده‌های ESMO 2026 دسترسی نبوده است؛ نتایج عددی SANOVO و HERON-Lung01 در این نوشته نیامده است.
- بخشی از نمودارها نتایج کارآزمایی‌های مختلف را کنار هم نشان می‌دهند؛ در این نمودارها مقایسه غیرمستقیم است. در هر کارآزمایی بازوی آزمایشی رنگی و بازوی کنترل خاکستری نشان داده شده است. فراوانی سازوکارهای مقاومت مقادیر تقریبی هستند.
- اطلاعات مجوز و بازپرداخت در ترکیه مربوط به زمان نگارش این نوشته است و ممکن است تغییر کند.
- این نوشته تنها برای آگاهی عمومی است و توصیه‌ی پزشکی شخصی نیست. طرح‌ها از متن استخراج شده‌اند و داده‌ی تازه‌ای در بر ندارند. دیدگاه آکادمی از آنِ ماست.
منابع
- Mok TS et al. Gefitinib or carboplatin–paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma (IPASS). N Engl J Med 2009;361:947-57. doi:10.1056/NEJMoa0810699
- Rosell R et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive NSCLC (EURTAC). Lancet Oncol 2012;13:239-46. doi:10.1016/S1470-2045(11)70393-X
- Wu YL et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive NSCLC (ARCHER 1050). Lancet Oncol 2017;18:1454-66. doi:10.1016/S1470-2045(17)30608-3
- Nakagawa K et al. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced NSCLC (RELAY). Lancet Oncol 2019;20:1655-69. doi:10.1016/S1470-2045(19)30634-5
- Soria JC et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer (FLAURA). N Engl J Med 2018;378:113-25. doi:10.1056/NEJMoa1713137
- Ramalingam SS et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC. N Engl J Med 2020;382:41-50. doi:10.1056/NEJMoa1913662
- Mok TS et al. Osimertinib or platinum–pemetrexed in EGFR T790M–positive lung cancer (AURA3). N Engl J Med 2017;376:629-40. doi:10.1056/NEJMoa1612674
- Planchard D et al. Osimertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC (FLAURA2). N Engl J Med 2023;389:1935-48. doi:10.1056/NEJMoa2306434
- Cho BC et al. Amivantamab plus lazertinib in previously untreated EGFR-mutated advanced NSCLC (MARIPOSA). N Engl J Med 2024;391:1486-98. doi:10.1056/NEJMoa2403614
- Yang JCH et al. Overall survival with amivantamab–lazertinib in EGFR-mutated advanced NSCLC (MARIPOSA). N Engl J Med 2025. doi:10.1056/NEJMoa2503001
- Passaro A et al. Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib (MARIPOSA-2). Ann Oncol 2024;35:77-90. doi:10.1016/j.annonc.2023.10.117
- دومین تحلیل میانی بقای کلی در کارآزمایی MARIPOSA‑2, ESMO 2024. hmpgloballearningnetwork.com
- Wu YL et al. Osimertinib in resected EGFR-mutated non–small-cell lung cancer (ADAURA). N Engl J Med 2020;383:1711-23. doi:10.1056/NEJMoa2027071
- Tsuboi M et al. Overall survival with osimertinib in resected EGFR-mutated NSCLC. N Engl J Med 2023;389:137-47. doi:10.1056/NEJMoa2304594
- Lu S et al. Osimertinib after chemoradiotherapy in stage III EGFR-mutated NSCLC (LAURA). N Engl J Med 2024;391:585-97. doi:10.1056/NEJMoa2402614
- HARMONi: ivonescimab plus chemotherapy, updated overall survival analysis. Summit Therapeutics, ژوئیه 2026. businesswire.com
- SAFFRON: savolitinib plus osimertinib, PFS and OS results. Targeted Oncology, اوت 2026. targetedonc.com; درخواست تأیید از FDA: onclive.com
- SANOVO: first-line savolitinib plus osimertinib in MET-overexpressing EGFR-mutated NSCLC. oncodaily.com
- OptiTROP-Lung04 and OptiTROP-Lung06 selected as LBAs at ESMO 2026. placera.se
- PANKU-Lung01: izalontamab brengitecan phase 3. morningglorysciences.com
- ESMO Congress 2026. esmo.org
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
