Ce sunt metastazele leptomeningeale? Cât de eficientă este imunoterapia în această situație?

Pembrolizumab folosit ca imunoterapie, potrivit unui studiu de fază-2 clinic, oferă speranță pacienților cu metastaze leptomeningeale.

Ce sunt metastazele leptomeningeale?

Metastazele leptomeningeale (LM) apar în unele tipuri de cancer, precum cancerul mamar, pulmonar și melanomul, când celulele canceroase ajung la meninge (învelișul creierului), în lichidul cefalorahidian (LCR) sau în ambele, diseminându-se în aceste structuri.

• Leptomeningele sunt membranele care acoperă și protejează creierul și măduva spinării. Uneori sunt descrise ca o haină sau un înveliș.
• Lichidul cefalorahidian (LCR) este produs în interiorul creierului și se află între aceste membrane. Ajută la protejarea creierului și măduvei spinării împotriva traumatismelor, ca o pernă de aer. Transportă nutrienți și substanțe chimice în creier și măduva spinării.

Metastazele leptomeningeale pot fi numite și meningită carcinomatoasă, boală leptomeningeală, carcinomatoză leptomeningeală sau meningită neoplazică.

Celulele canceroase pot ajunge la leptomeninge din alte regiuni ale corpului prin vasele de sânge (cale hematogenă), direct din oasele coloanei sau pe căi neurale (ale nervilor). După intrarea în LCR se fixează într-un loc din creier și/sau măduva spinării și cresc.

LCR este produs continuu în cavitățile creierului numite ventriculi. Este format din sânge și circulă din centrul spre partea posterioară a creierului, în jos de-a lungul măduvei spinării, apoi înapoi în sus. De acolo trece peste suprafața creierului și revine în circulația sanguină. Corpul înnoiește complet LCR de câteva ori pe zi. Dacă celulele tumorale intră în LCR și supraviețuiesc, se pot răspândi în întregul sistem nervos central, provocând probleme neurologice.

Care sunt simptomele metastazelor leptomeningeale?

Cele mai frecvente simptome ale metastazelor leptomeningeale sunt:

• confuzie (tulburarea stării de conștiență),
• durere de cap,
• greață,
• vărsături,
• vedere dublă,
• slăbiciune,
• pierderea controlului urinar și
• dificultăți de mers.

Boala leptomeningeală poate însă provoca aproape orice problemă neurologică, în funcție de locul afectat de celulele canceroase.

Exemplu de boală metastatică leptomeningeală

Mai sus se află o imagine cu contrast, ponderată T1, de rezonanță magnetică, de la o pacientă cu antecedente de cancer mamar. Săgețile indică metastazele leptomeningeale.

În cancerele avansate cu simptome neurologice trebuie luate în considerare metastazele leptomeningeale!

Metastazele leptomeningeale sunt diagnosticate la pacienții cu cancer în stadiul 4, în proporție de 1-15%; studiile de autopsie arată însă o frecvență mai mare, metastazele leptomeningeale fiind găsite la până la 20% dintre pacienții cu cancer și simptome sau acuze neurologice.

În cancere, progresele tratamentelor sistemice din stadiile avansate (chimioterapie, imunoterapie, medicamente țintite) au crescut frecvența metastazelor leptomeningeale în ultimul deceniu, oferind un interval mai lung în care să apară această problemă tardivă. Totuși, evoluția bolii la persoanele cu celule canceroase diseminate în LCR este în general nefavorabilă, cu supraviețuire mediană de 2-6 luni.

Tratamentul metastazelor leptomeningeale și cercetările aferente

Nu există un tratament standard stabilit pentru metastazele leptomeningeale, deoarece încă nu știm clar ce tratamente pătrund bine în lichidul cefalorahidian (LCR) și dau rezultate bune.

Scopul tratamentului la pacienții cu metastaze leptomeningeale este, în general, controlul creșterii cancerului și ameliorarea simptomelor.

Tratamentul administrat depinde de locul în care a început cancerul primar/principal (de exemplu, sân sau plămân). Tratamentele includ de obicei chimioterapie, medicamente oncologice țintite sau radioterapie.

Cercetările privind tratamentul metastazelor leptomeningeale se concentrează pe:

• combinații de chimioterapie
• medicamente oncologice țintite de nouă generație
• medicamente care ajută sistemul imunitar să combată celulele canceroase (imunoterapie).

Rezultatele studiului cu pembrolizumab, un medicament de imunoterapie, au fost raportate la reuniunea anuală aniversară de 35 de ani a Societății pentru Imunoterapia Cancerului (SITC).

Tratamentul metastazelor leptomeningeale cu pembrolizumab

Dr. Jarushka Naidoo, autoarea principală, profesoară asistentă de oncologie la Centrul Comprehensiv de Cancer Sidney Kimmel al Universității Johns Hopkins din Baltimore și oncolog medical consultant la Spitalul Beaumont din Dublin, a comentat: „Din păcate, când pacienții se prezintă cu boală leptomeningeală, evoluția este în general nefavorabilă. Supraviețuirea mediană este de 6-24 de săptămâni.”

Naidoo a adăugat: „Deși există unele abordări standard pentru modul în care tratăm boala leptomeningeală, nu există tratamente standard internaționale eficiente pentru tipurile de tumori solide (ale organelor).”

Având aceasta în vedere, Naidoo și colegii au testat pembrolizumabul într-un studiu cu pacienți cu metastaze leptomeningeale provenite din tumori solide.

Studiul a inclus cazuri de cancer mamar, 5, gliom de grad înalt, 3, și 3 cazuri de cancer pulmonar fără celule mici, precum și 1 carcinom cutanat cu celule scuamoase (cancer de piele) și 1 cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului, în total 13 pacienți. Nouă pacienți (69%) primiseră anterior cel puțin două linii de tratament sistemic.

Răspuns, reacții adverse și biomarkeri

Potrivit raportării lui Naidoo, la 5 dintre cei 13 pacienți (38%), imagistica prin rezonanță magnetică a arătat răspuns radiologic, a existat răspuns prin reducerea numărului celulelor canceroase din lichidul cefalorahidian (LCR) și/sau răspuns clinic prin reducerea simptomelor neurologice.

Doi pacienți au avut răspuns complet al sistemului nervos central: un pacient cu cancer cutanat, încă în viață după 3 ani, și un pacient cu cancer pulmonar fără celule mici, care a supraviețuit 9 luni, dar a avut progresia cancerului cu metastaze în alte locuri.

Pentru întregul grup, supraviețuirea mediană fără progresie (fără agravare) în sistemul nervos central a fost de 2,9 luni, iar supraviețuirea globală mediană de 4,9 luni.

Naidoo a spus: „Aceasta concordă cu studiile prospective (cu urmărire înainte în timp) publicate despre agenții sistemici în boala leptomeningeală. Remarcabil, deși numerele sunt mici, vedem fenomenul de coadă pe ambele curbe de supraviețuire, în concordanță cu studiile prospective ale blocării punctelor de control imun.” (pacienți cu durată lungă a răspunsului, pe care în mod normal nu ne așteptăm să o vedem)

Procentul reacțiilor adverse severe, asociate tratamentului (de gradul 3 sau mai mare), este 15,4% și nu există, de gradul 3 sau mai mare, reacții adverse imune.

Ambii pacienți cu răspuns clinic complet au dezvoltat reacții adverse imune.

Analizele de biomarkeri ale studiului au arătat că un test de aneuploidie folosind ADN tumoral din LCR detecta bine metastazele leptomeningeale. Sensibilitatea testului de aneuploidie era 84,6%, comparativ cu doar 53,8% pentru citopatologia LCR (metoda preferată în prezent).

O analiză multiplex a citokinelor LCR a identificat profiluri inițiale similare la pacienții cu răspunsuri persistente și a arătat modificări similare ale profilului la cei doi cu răspuns complet (în special reducerea citokinelor proinflamatorii).

O nevoie majoră neacoperită în tratamentul metastazelor leptomeningeale

Naidoo a concluzionat: „Având în vedere procentul de răspuns LCR de 38% al studiului, pembrolizumabul trebuie studiat în grupuri mai mari pentru confirmare, dar poate fi utilizat ca opțiune potențială la pacienții cu boală leptomeningeală provenită din tumori solide. Pembrolizumabul a fost, în mod încurajator, bine tolerat, lucru extrem de important într-un grup de pacienți de obicei foarte fragili, la care celelalte tratamente standard utilizate (precum metotrexatul în doză mare sau chimioterapia intratecală, injectată direct în lichidul spinal) sunt asociate unor procente mult mai mari de reacții adverse”.

Studiul este remarcabil deoarece a obținut activitate doar prin imunoterapie administrată sistemic, fără chimioterapii administrate în lichidul cefalorahidian, și a oferit informații despre diferiți biomarkeri.

În cercetările viitoare ar putea fi mai bine să se folosească o combinație de două imunoterapii în loc de una singură; știm că imunoterapia dublă, al cărei exemplu cel mai cunoscut este nivolumab + ipilimumab, este mai eficientă în metastazele cerebrale.