COVID-19 severă: simptome, diagnostic și tratament – Ghidul NEJM

Textul de mai jos este traducerea articolului apărut în cea mai importantă revistă medicală științifică din lume, New England Journal of Medicine (NEJM) la 17 decembrie, intitulat Severe Covid-19.

Caz ilustrativ

Un bărbat de 50 de ani, anterior sănătos, se prezintă la urgență după 2 zile de dispnee (dificultăți respiratorii). Înaintea prezentării are febră, tuse și oboseală de 1 săptămână. Temperatura corporală este 39,5, frecvența cardiacă 110 bătăi pe minut, frecvența respiratorie 24 pe minut și tensiunea arterială 130/60 mmHg. Saturația în oxigen, respirând aer ambiental, este 87%. Cu limfopenie, numărul leucocitelor este 7300 pe microlitru. Radiografia toracică arată opacități bilaterale neregulate în parenchimul pulmonar, cu aspect de sticlă mată. Testul de reacție în lanț a polimerazei cu revers-transcriptază (rt-PCR) identifică, într-un exsudat nazofaringian, ARN-ul coronavirusului 2 al sindromului respirator acut sever (SARS-CoV-2); așadar, testul COVID-19 este pozitiv. Cum trebuie evaluat și tratat acest caz?

Puncte esențiale în evaluarea și gestionarea Covid-19 severe / grave

• Pacienții cu Covid-19 severă pot deveni „critici” din cauza ARDS, care începe de obicei la aproximativ 1 săptămână după simptome.
• Decizia privind momentul aplicării, la pacientul cu Covid-19 severă, a intubației endotraheale este o componentă fundamentală a îngrijirii.
• După intubare, pacienții trebuie să primească ventilație protectoare pulmonară cu presiune de platou de 30 cm apă sau mai mică și volume curente dependente de înălțimea pacientului.
• Poziția pronă (așezarea pe abdomen) este o posibilă strategie terapeutică pentru hipoxemia refractară.
• Tromboza și insuficiența renală sunt complicații bine cunoscute ale Covid-19 severe.
• Dexametazona reduce, după cum s-a demonstrat, mortalitatea pacienților spitalizați cu Covid-19 care necesită oxigen, în special a celor ventilați mecanic.
• Pentru pacienții spitalizați cu Covid-19, utilizarea remdesivir a fost aprobată recent de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) pe baza studiilor randomizate care arată scurtarea timpului de recuperare clinică, dar sunt necesare mai multe date pentru a-i preciza rolul la pacienții cu Covid-19 severă.

Care sunt simptomele Covid-19 severe și cum este definită?

Cele mai frecvente simptome inițiale ale Covid-19 sunt tusea, febra, oboseala, durerea de cap, durerile musculare și diareea. Forma severă începe la aproximativ 1 săptămână de la debutul simptomelor. Dispneea este cel mai frecvent simptom al Covid-19 severe și este adesea însoțită de hipoxemie (Figura-1)

Mulți pacienți cu COVID-19 severă dezvoltă insuficiență respiratorie progresivă la scurt timp după apariția dispneei și hipoxemiei. Acești pacienți îndeplinesc de obicei criteriile sindromului de detresă respiratorie acută (ARDS). ARDS este definit ca edem pulmonar cu opacități de sticlă mată cu debut acut în ambii plămâni și hipoxemie severă, care nu poate fi explicat prin insuficiență cardiacă sau supraîncărcare volemică. Majoritatea pacienților cu Covid-19 severă au limfopenie, iar unii au tulburări ale sistemului nervos central și periferic, alături de complicații tromboembolice. Covid-19 severă poate provoca și leziuni acute cardiace, renale și hepatice, pe lângă aritmii cardiace, rabdomioliză, coagulopatie și șoc. Aceste insuficiențe de organ pot fi asociate cu semne clinice și de laborator ale inflamației: febră mare, trombocitopenie, hiperferitinemie și creșteri ale proteinei C reactive (CRP) și interleukinei-6 (IL-6).

Diagnosticul Covid-19 poate fi stabilit pe baza unui istoric clinic sugestiv și identificării ARN-ului SARS-CoV-2 în secrețiile respiratorii. Imagistica toracică (cel mai frecvent HRCT) trebuie efectuată și arată de obicei consolidări bilaterale și opacități de sticlă mată (Figura-2).

Care sunt criteriile de diagnostic pentru Covid-19 severă?

Covid-19 severă poate fi definită prin:

• Dispnee,
• Frecvență respiratorie de 30 pe minut sau mai mare,
• Saturație sanguină în oxigen de 93% sau mai mică,
• Raport între presiunea parțială arterială a oxigenului și fracția de oxigen inspirat (PO2: FiO2) sub 300 mmHg sau
• Infiltrarea a peste 50% din câmpul pulmonar.

Într-o cohortă mare (grup de cercetare) de pacienți simptomatici cu Covid-19 descriși la începutul pandemiei, 81% aveau boală ușoară, 14% aveau o formă severă de boală, iar 5% au devenit, cu insuficiență de organ, pacienți critici; mortalitatea grupului critic era 49%.

Persoane sănătoase de orice vârstă pot deveni critic bolnave de Covid-19. Totuși, „vârsta” este cel mai important factor de risc pentru deces sau boală critică, iar riscul crește cu fiecare 10 ani suplimentari. Boala cardiovasculară, diabetul zaharat, imunosupresia și obezitatea sunt probleme cronice care cresc probabilitatea de a deveni pacient critic din cauza Covid-19. Boala severă este mai frecventă la bărbați decât la femei. Riscul crește și în unele grupuri rasiale și etnice, precum persoanele de culoare și hispanice din SUA. Determinanții sociali ai sănătății, situația socioeconomică și asigurarea medicală, au probabil o influență puternică asupra riscului bolii severe.

O trăsătură distinctivă a epidemiei Covid-19 este apariția bruscă a unui număr fără precedent de pacienți critici într-o zonă geografică mică. Aceasta poate suprasolicita resursele medicale locale, ducând la deficit de personal instruit, ventilatoare, dializă și paturi de terapie intensivă.

Cum trebuie tratată Covid-19 severă?

Etapa inițială   

Pacienții cu Covid-19 severă trebuie spitalizați pentru monitorizare atentă. Din cauza riscului mare de răspândire în spital (nosocomială), sunt întotdeauna necesare proceduri stricte de control al infecției. Pacienții trebuie să poarte măști chirurgicale pentru a împiedica dispersarea picăturilor infecțioase. Clinicienii trebuie să poarte echipamentul individual de protecție adecvat, definit în programele locale de prevenire a infecției, și să fie deosebit de atenți la procedurile care pot crește formarea sau dispersarea aerosolilor infecțioși. Acestea sunt intubația endotraheală, extubarea, bronhoscopia, aspirația căilor respiratorii, nebulizarea medicamentelor, utilizarea canulei nazale cu flux înalt, ventilația neinvazivă și ventilația manuală cu balon ambu. Ghidurile actuale recomandă clinicienilor cel puțin halat, mănuși, mască N95 și protecție oculară și, pe cât posibil, plasarea pacienților în camere cu presiune negativă în timpul procedurilor generatoare de aerosoli.

Pacienții cu Covid-19 severă au un risc important de boală critică prelungită și deces. De aceea, cu prima ocazie, clinicienii trebuie să colaboreze cu pacienții, revizuind directivele avansate și stabilind obiective adecvate de îngrijire. Deoarece măsurile de control al infecției din pandemie pot împiedica vizitele familiilor, echipele de îngrijire trebuie să planifice comunicarea cu familiile sau reprezentanții pacienților.

Bazele îngrijirii respiratorii

Pacienții trebuie monitorizați atent prin observație directă și pulsoximetrie. Oxigenul trebuie administrat prin mască Venturi sau canulă nazală pentru a menține saturația oxigenului în hemoglobină între 90-96%. Decizia dacă pacientul trebuie intubat este un aspect critic al îngrijirii Covid-19 severe.

Clinicienii trebuie să compare riscurile intubării precoce cu cele ale stopului respirator brusc și ale intubării haotice de urgență, care expune personalul unui risc mai mare de infecție. Efortul respirator excesiv, hipoxemia rezistentă la oxigen suplimentar și encefalopatia prevestesc oprirea respirației și necesitatea intubării endotraheale de urgență și ventilației mecanice. Nu există un singur număr sau un algoritm care să stabilească necesitatea intubării; clinicienii trebuie să ia în calcul diferiți factori (Figura-3A)

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern

Dacă pacienții nu necesită intubare, dar rămân hipoxici, canula nazală cu flux înalt poate îmbunătăți oxigenarea și poate preveni intubarea la pacienți selectați.

Utilizarea ventilației neinvazive cu presiune pozitivă trebuie limitată la pacienții cu Covid-19 și insuficiență respiratorie din cauza bolii pulmonare obstructive cronice, edemului pulmonar cardiogen sau apneei obstructive de somn, mai degrabă decât a ARDS.

Pacienții tratați prin canulă nazală cu flux înalt sau ventilație neinvazivă necesită monitorizare atentă pentru deteriorarea care indică nevoia de ventilație mecanică invazivă.

Întoarcerea pacienților în poziție pronă în timp ce inspiră concentrații mari de oxigen suplimentar poate îmbunătăți oxigenarea în Covid-19 severă. Abordarea este susținută de date din cohorte prospective care descriu utilizarea la pacienți neintubați cu hipoxemie severă. Totuși, nu este clar dacă poziția pronă previne intubarea în Covid-19 severă. Deoarece este dificilă asigurarea ventilației de salvare la pacienții așezați pe abdomen, această poziție trebuie evitată când starea se deteriorează rapid.

Intubația endotraheală

Intubația endotraheală la pacienții cu Covid-19 severă trebuie efectuată de un operator priceput. Echipamentul individual de protecție nefamiliar, riscul de infecție pentru personal și hipoxemia severă a pacientului cresc dificultatea intubării. Dacă este posibil, intubația trebuie făcută după preoxigenare, inducția sedării în secvență rapidă și blocadă neuromusculară. Un filtru antiviral trebuie plasat întotdeauna în circuitul respirator. Videolaringoscopia poate oferi operatorului o vedere bună a căii respiratorii de la distanță. Totuși, operatorii trebuie să aleagă tehnica cu cele mai mari șanse de succes la prima încercare. Capnografia continuă cu undă este cea mai bună metodă de confirmare a intubării traheale. Pacienții cu Covid-19 severă devin frecvent hipotensivi imediat după intubare din cauza ventilației cu presiune pozitivă și vasodilatației sistemice produse de sedative. De aceea, fluidele intravenoase și vasopresoarele trebuie să fie imediat disponibile, iar monitorizarea hemodinamică atentă este necesară.

Gestionarea ventilatorului

Nu este clar dacă Covid-19 se asociază cu o formă diferită de ARDS care ar beneficia de o nouă strategie de ventilație mecanică. Totuși, multe autopsii la pacienți cu Covid-19 severă arată leziuni alveolare difuze, caracteristica distinctivă a ARDS. În plus, complianța sistemului respirator și schimburile gazoase la pacienții cu insuficiență respiratorie din cauza Covid-19 severe seamănă cu cele din populațiile incluse în studiile anterioare pentru ARDS. De aceea, clinicienii trebuie să urmeze paradigma terapeutică dezvoltată pentru ARDS în ultimii 20 de ani (Figura-3B). Această strategie urmărește prevenirea leziunii pulmonare induse de ventilator, evitând colapsul alveolar ciclic, hiperoxia și supradistensia alveolară.

Pentru a preveni supradistensia alveolară (întinderea excesivă), clinicienii trebuie să limiteze atât volumul curent livrat de ventilator, cât și presiunea alveolară maximă la sfârșitul inspirației. În acest scop, trebuie să seteze ventilatorul pentru a livra un volum curent de 6 ml pentru fiecare kilogram de greutate corporală ideală, abordare numită „ventilație protectoare pulmonară”. Dacă pacienții prezintă detresă și încearcă să primească un volum curent mai mare, este permis până la 8 ml pentru fiecare kilogram de greutate corporală ideală. De câteva ori pe zi, clinicienii trebuie să inițieze o pauză de o jumătate de secundă la sfârșitul inspirației, permițând echilibrarea presiunii circuitului respirator între pacient și ventilator. La sfârșitul pauzei, presiunea circuitului, „presiunea de platou”, se apropie de presiunea alveolară în raport cu cea atmosferică. Pentru a preveni supradistensia alveolară, presiunea de platou nu trebuie să depășească 30 cm apă. La pacienții cu obezitate centrală sau perete toracic neexpandabil pot fi posibile presiuni de platou mai mari fără leziune pulmonară indusă de ventilator. La pacienții cu ARDS asociat Covid-19, setarea unei presiuni pozitive adecvate la sfârșitul expirului (PEEP) poate preveni colapsul alveolar și facilita recuperarea regiunilor pulmonare instabile. În consecință, PEEP poate îmbunătăți complianța sistemului respirator și reduce FiO2. Totuși, poate reduce întoarcerea venoasă la inimă și provoca instabilitate hemodinamică. În plus, PEEP excesivă poate provoca supradistensie alveolară și reduce complianța respiratorie. Nu s-a demonstrat superioritatea unei anumite metode față de altele pentru stabilirea nivelului adecvat de PEEP.

Sedativele și analgezicele trebuie să urmărească prevenirea durerii, dispneei și detresei. Pot fi folosite și pentru reducerea impulsului respirator al pacientului, îmbunătățind sincronizarea cu ventilația mecanică. Sedarea este deosebit de importantă la pacienții febrili cu rate metabolice ridicate, tratați prin ventilație protectoare pulmonară. Agenții de blocare neuromusculară pot fi folosiți la pacienții sedați profund care continuă să folosească musculatura respiratorie auxiliară și au hipoxemie refractară. Aceștia pot reduce travaliul respirator, diminuând consumul de oxigen și producția de dioxid de carbon. În plus, sedativele și agenții de blocare neuromusculară ajută la reducerea riscului de leziune pulmonară produsă de efortul respirator spontan puternic.

Hipoxemie refractară

Clinicienii trebuie să ia în considerare poziția pronă în timpul ventilației mecanice la pacienții cu hipoxemie refractară (în timpul respirației, PaO2: Fi02 < 150 mmHg și FiO2= 0,6 în ciuda PEEP adecvate).

În studii randomizate cu pacienți intubați cu ARDS fără legătură cu Covid-19, poziția pronă timp de 16 ore zilnic a crescut oxigenarea și a redus mortalitatea. Totuși, așezarea pacienților pe abdomen necesită o echipă de cel puțin trei clinicieni instruiți, cu echipament individual de protecție complet (EIP). Deși vasodilatatoarele pulmonare inhalate, de exemplu vasodilatatorul pulmonar inhalat, nu cresc supraviețuirea în ARDS neasociat Covid-19, pot îmbunătăți oxigenarea în insuficiența respiratorie refractară.

Oxigenarea extracorporală prin membrană (ECMO) este o posibilă strategie de salvare pentru insuficiența respiratorie refractară. Clinicienii trebuie să cântărească atent beneficiile posibile față de riscuri, precum sângerarea, și resursele disponibile în pandemie.

Tratament medicamentos

Un studiu clinic amplu, randomizat, care a inclus peste 6400 de pacienți spitalizați pentru Covid 19, a arătat că dexametazona reduce semnificativ mortalitatea la 30 de zile (17%); beneficiile sunt limitate la pacienții care necesită oxigen suplimentar și au fost mai mari la cei ventilați mecanic. În consecință, dexametazona sau alți corticosteroizi potențiali sunt acum considerați, la pacienții cu Covid-19 severă, îngrijire standard.

Datele unui studiu randomizat, controlat cu placebo, care a inclus peste 1000 de pacienți cu Covid-19 severă, au arătat că agentul antiviral remdesivir scurtează timpul de recuperare clinică, cu cel mai mare beneficiu la pacienții care primesc oxigen suplimentar, dar nu sunt intubați. Mortalitatea la 29 de zile a fost 11,4% cu remdesivir și 15,2% cu placebo (raportul hazardului de deces, 0,73; interval de încredere 95%; de la 0,52 la 1,03). Aceste date au permis Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) să aprobe remdesivir în octombrie 2020 pentru pacienții spitalizați din cauza Covid-19 (vedeți articolul despre aprobare). Rezultatele preliminare recente ale unui studiu amplu, multinațional, deschis și randomizat nu au arătat reducerea mortalității în spital cu remdesivir. Utilizarea clinică a combinației dexametazonă și remdesivir a crescut, dar beneficiile nu au fost demonstrate în studii clinice randomizate. Inhibitorul interleukinei-6 tocilizumab nu a redus semnificativ progresia bolii și decesele în studiile mici randomizate care au inclus pacienți cu Covid-19 severă.

Tratamente de susținere

Pacienții cu Covid-19 se prezintă frecvent cu depleție volemică și primesc resuscitare cu fluide izotone. Înlocuirea volumului ajută la menținerea tensiunii arteriale și debitului cardiac în timpul intubării și ventilației cu presiune pozitivă. După primele zile de ventilație mecanică, obiectivul principal trebuie să fie evitarea hipovolemiei. În Covid-19 severă, febra și tahipneea cresc frecvent pierderile insensibile de apă, deci trebuie urmărit echilibrul hidric. Dacă pacientul este hipotensiv, doza vasopresorului poate fi ajustată pentru a menține presiunea arterială medie între 60 și 65 mmHg. Vasopresorul preferat este norepinefrina. Instabilitatea hemodinamică inexplicabilă trebuie să sugereze ischemie miocardică, miocardită sau embolie pulmonară.

În seriile de cazuri, 5% dintre pacienții cu Covid-19 severă au primit substituție renală (dializă). Fiziopatologia insuficienței renale este deocamdată neclară, dar probabil multifactorială. Deoarece coagularea sângelui circulant este frecventă în Covid-19 severă, eficacitatea substituției renale continue este incertă.

La pacienții cu Covid-19 severă sunt frecvente anomalii ale cascadei coagulării, precum trombocitopenia sau creșterea D-dimerilor, asociate cu mortalitate mai mare. Dacă nu există contraindicații, pacienții trebuie să primească tromboprofilaxie standard, precum heparină cu greutate moleculară mică subcutanat. Unele serii de cazuri de Covid-19 severă au arătat tromboze clinic importante în ciuda tromboprofilaxiei. Totuși, beneficiile și riscurile utilizării de rutină a unor anticoagulante profilactice mai intensive sunt necunoscute.

Pacienții spitalizați cu Covid-19 severă sunt tratați de obicei empiric cu antibiotice. Totuși, coinfecția bacteriană este rară la prima prezentare în spital a pacienților imunocompetenți. În absența semnelor de coinfecție bacteriană, precum leucocitoza și infiltratul pulmonar focal, antibioticele pot fi oprite după scurt timp. Deși Covid-19 în sine poate provoca febră prelungită, clinicienii trebuie să fie vigilenți pentru infecții nosocomiale.

Resuscitarea cardiopulmonară la pacienții cu Covid-19 poate expune personalul medical la picături și aerosoli infecțioși. De aceea, înainte de ventilația de salvare, compresiile toracice sau defibrilare, toți membrii echipei de resuscitare trebuie să poarte echipamentul individual de protecție adecvat.

Pacienții cu Covid-19 ventilați mecanic trebuie să primească alimentație și îngrijire adecvate pentru prevenirea constipației și leziunilor cutanate și corneene. Dacă starea este stabilă, clinicienii trebuie să încerce zilnic să întrerupă sedarea continuă. Trezirea zilnică poate fi dificilă, deoarece creșterea respirației și pierderea sincronizării cu ventilația mecanică pot provoca detresă și hipoxemie.

Creșterea mare a numărului de pacienți spitalizați în pandemia Covid-19 poate necesita repartizarea temporară a resurselor de îngrijire. Ghidurile locale și consultul de etică medicală pot ajuta clinicienii să ia aceste decizii dificile împreună cu pacienții și familiile.

Domenii incerte

Deși utilizarea remdesivir la pacienții spitalizați cu Covid-19 a fost aprobată de FDA, sunt necesare mai multe date pentru precizarea rolului său în Covid-19 severă. Continuă numeroase studii randomizate cu alte tratamente candidate, inclusiv antivirale, anticorpi și agenți imunomodulatori (Tabelul-1).

Tabelul 1. Tratamente candidate selectate pentru boala coronavirus 2019 (Covid-19)

ARDS, sindrom de detresă respiratorie acută; BTK, tirozin-kinaza Bruton; FDA, Administrația pentru Alimente și Medicamente; HIV, virusul imunodeficienței umane; IND, medicament nou în cercetare; JAK, Janus kinază; MERS, sindrom respirator din Orientul Mijlociu; SARS, sindrom respirator acut sever; SARS-CoV-2, coronavirusul 2 al sindromului respirator acut sever.

Deși studiile observaționale sugerează beneficii ale inhibitorilor interleukinei-6, studiile clinice mici randomizate nu au demonstrat beneficii constante. Alți agenți imunomodulatori evaluați pentru Covid-19 severă includ plasma convalescentă, anticorpi monoclonali, imunoglobuline și imunoterapie pasivă prin inhibitori ai căii interleukinei-1.

În așteptarea rezultatelor finale ale studiilor randomizate, riscurile și beneficiile acestor abordări rămân necunoscute. Tratamentele candidate pentru Covid-19 trebuie evaluate separat la pacienții cu boală severă și la cei cu boală mai ușoară, pentru a stabili dacă reduc riscul progresiei către boală severă.

Ghiduri

Recomandările acestui articol sunt în mare măsură conforme cu ghidurile pentru Covid-19 severă ale Societății Americane de Toracologie, Societății Americane de Boli Infecțioase, Institutelor Naționale de Sănătate și Campaniei de Supraviețuire în Sepsis.

Concluzii și recomandări

Un aspect important al îngrijirii pacientului descris la început este monitorizarea atentă a stării respiratorii pentru a decide dacă intubația endotraheală este adecvată. Dacă începe ventilația mecanică, clinicianul trebuie să urmeze strategia protectoare pulmonară, limitând presiunea de platou și volumele curente. Dacă apare hipoxemie refractară, trebuie luate în calcul sedarea profundă cu agenți de blocare neuromusculară și poziția pronă. Pentru prevenirea trombozei trebuie administrate anticoagulante profilactice. Deoarece datele unui studiu clinic randomizat au arătat reducerea mortalității, trebuie început tratamentul cu dexametazonă. Deși sunt necesare mai multe date pentru a preciza beneficiile tratamentului atât cu remdesivir, cât și cu dexametazonă, ținând cont de mecanismul antiviral și de datele studiilor clinice randomizate care arată scurtarea recuperării clinice, trebuie administrat și remdesivir.

Respectarea riguroasă a măsurilor de control al infecției este întotdeauna importantă. Având în vedere riscul mare de complicații în Covid-19 severă, clinicienii trebuie să stabilească obiective adecvate de îngrijire împreună cu pacienții și familiile cât mai devreme posibil.

Date fiind incertitudinile privind tratamentul eficient, clinicienii trebuie să discute cu pacienții studiile clinice disponibile. De asemenea, trebuie să discute cu familiile pacienților decedați cât de valoroase sunt autopsiile.

*

Evoluție importantă: OMS, NIH și IDSA au actualizat ghidurile de tratament COVID-19

În decembrie, ghidurile Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), Institutelor Naționale de Sănătate din SUA (NIH) și Societății Americane de Boli Infecțioase (Infectious Diseases Society of America, IDSA) se pronunță împotriva utilizării clorochinei, hidroxiclorochinei, lopinavir/ritonavir și azitromicinei.

Toate ghidurile recomandă dexametazonă 6 mg/zi la pacienții cu boală severă, dar nu la cei care nu necesită oxigen, chiar dacă sunt spitalizați. IDSA și NIH nu recomandă tocilizumab, bamlanivimab și plasmă convalescentă. La cei care primesc oxigen se recomandă remdesivir timp de 5 zile, dar nu la cei ventilați mecanic. NIH recomandă asocierea remdesivir și corticosteroid în boala severă, în timp ce OMS este împotriva remdesivir.

*

SUBIECTE ASOCIATE

• Covid-19 statistici actualizate din lume și Turcia
• Ultimele știri și progrese științifice despre coronavirus