اولین ژن درمانی مورد تایید FDA برای هموفیلی A: نتایج 5 ساله و انصراف Roctavian
در این مقاله
ژن‌درمانی در هموفیلی A: Roctavian از تأیید تا خروج از بازار و گزینه‌های درمانی امروز
هموفیلی A یک بیماری خونریزی‌دهنده‌ی ارثی است که از کمبود فاکتور انعقادی VIII (FVIII) ناشی می‌شود و از راه کروموزوم X به ارث می‌رسد. در 29 ژوئن 2023 سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) نخستین ژن‌درمانی برای بزرگسالان مبتلا به هموفیلی A شدید، یعنی والوکتوکوژن روکساپارووک (Roctavian)، را تأیید کرد: این درمان با یک تزریق یک‌باره، ژن کارآمد FVIII را به کبد می‌رساند و بیشتر بیماران را برای سال‌ها از تزریق منظم فاکتور بی‌نیاز کرد. اما کاهش تدریجی سطح FVIII، قیمت 2.9 میلیون دلاری، دشواری‌های بازپرداخت بیمه و ورود داروهای تازه‌ای که با فاصله‌ی زیاد زیر پوست تزریق می‌شوند، باعث شد شرکت سازنده، BioMarin، در فوریه‌ی 2026 اعلام کند که Roctavian را از بازار خارج می‌کند. در این راهنمای به‌روزشده توضیح می‌دهیم هموفیلی A چیست، ژن‌درمانی چگونه کار می‌کند، نتایج 5 ساله چه نشان دادند، چرا این درمان از بازار خارج شد و در سال 2026 چه گزینه‌هایی برای هموفیلی A وجود دارد. چگونگی ایجاد بیماری در پی تغییرهای ژنتیکی را در نوشته‌ی پروژه‌ی ژنوم انسان و راه دیگری برای ویرایش ژن را در نوشته‌ی CRISPR و Casgevy بررسی کرده بودیم.
- نوشته از نو نوشته شد؛ طرح‌ها، تصویرها و نمودارها افزوده شدند.
- شرکت BioMarin در اکتبر 2025 اعلام کرد برای Roctavian خریدار می‌جوید و در فوریه‌ی 2026 اعلام کرد این فراورده را در آمریکا، آلمان و ایتالیا از بازار خارج می‌کند؛ تجویز درمان تا پایان مه 2026 ممکن بود. پیگیری بیمارانی که پیش‌تر درمان شده‌اند ادامه دارد.
- نتایج 5 ساله‌ی مطالعه‌ی GENEr8-1 و داروهای تازه‌ی هموفیلی که در 2024–2026 تأیید شده‌اند یا در انتظار تأییدند، افزوده شدند.
- خطایی در متن قبلی اصلاح شد: ویروس به‌کاررفته در Roctavian «آدنوویروس» نیست، بلکه ویروس وابسته به آدنو (AAV) است؛ این دو، ویروس‌های متفاوتی‌اند.
- Roctavian چیست؟ ژن‌درمانی یک‌باره‌ای است که از راه سیاهرگ داده می‌شود و ژن FVIII را با پوسته‌ی ویروسی بی‌خطری به نام AAV5 به کبد بزرگسالان مبتلا به هموفیلی A شدید می‌رساند. تأیید FDA در 29 ژوئن 2023 صادر شد.
- چقدر مؤثر بود؟ در مطالعه‌ی GENEr8-1 میانگین شمار سالانه‌ی خونریزی‌ها از 5.4 به 2.6 رسید؛ پس از 5 سال، 81% بیماران بدون بازگشت به درمان منظم با فاکتور زندگی می‌کردند. اما میانگین سطح FVIII از 42 IU/dL در سال اول به 14 IU/dL در سال پنجم کاهش یافت.
- چرا از بازار خارج شد؟ به دلیل نامعلوم بودن ماندگاری اثر، قیمت 2.9 میلیون دلاری، دشواری‌های بازپرداخت، شرایط سخت‌گیرانه‌ی انتخاب بیمار و رقابت داروهای تازه‌ی زیرپوستی، BioMarin در فوریه‌ی 2026 اعلام کرد این فراورده را از بازار خارج می‌کند.
- امروز چه گزینه‌هایی هست؟ فاکتور VIII استاندارد و طولانی‌اثر، امیسیزوماب، آنتی‌بادی‌های ضد TFPI (مارستاسیماب، کنسیزوماب) و فیتوسیران به کار می‌روند؛ دنسیمیگ (Mim8) در انتظار تصمیم FDA است. پژوهش‌های ژن‌درمانی ادامه دارد.
چرا این موضوع اهمیت دارد؟
فردی که هموفیلی A شدید دارد، اگر درمان نشود، دچار خونریزی‌های خودبه‌خودی در مفصل‌ها و عضله‌ها می‌شود؛ با گذشت سال‌ها آسیب مفصلی، درد و محدودیت حرکت پدید می‌آید. خونریزی‌های تهدیدکننده‌ی زندگی، مانند خونریزی مغزی، نیز ممکن است رخ دهد. درمان استاندارد، جایگزین کردن FVIII کمبود از راه سیاهرگ چند بار در هفته است؛ درمانی مادام‌العمر، وقت‌گیر و پرهزینه. از همین رو ژن‌درمانی، که با یک تزریق بدن را به ساختن FVIII خودش توانا می‌کند، امید بزرگی برانگیخت.
داستان Roctavian هم توان ژن‌درمانی را نشان می‌دهد و هم محدودیت‌هایش را: درمانی که از نظر علمی مؤثر است، وقتی ماندگاری اثرش نامعلوم بماند، قیمتش بسیار بالا باشد و گزینه‌های عملی‌تری پدید آیند، ممکن است به‌سختی به دست بیماران برسد. این تجربه برای بسیاری از درمان‌های یک‌باره‌ی گران‌قیمت در حوزه‌های دیگر، از جمله سرطان (مانند درمان سلولی CAR-T)، نیز درس‌های مهمی دارد.
Roctavian چیست؟
Roctavian (والوکتوکوژن روکساپارووک) ژن‌درمانی یک‌باره‌ای است که برای بزرگسالان مبتلا به هموفیلی A شدید ساخته شده و ژن FVIII را با پوسته‌ی ویروسی AAV5 به سلول‌های کبد می‌رساند. کبد شروع به ساختن FVIII می‌کند و خونریزی‌ها کاهش می‌یابند. این درمان در 2023 تأیید FDA را گرفت؛ شرکت سازنده آن را در 2026 از بازار خارج کرد.
هموفیلی A چیست؟
هموفیلی A یک بیماری خونریزی‌دهنده‌ی ارثی و نادر است که در پی تغییری در ژن سازنده‌ی پروتئین FVIII (ژن F8) پدید می‌آید؛ پروتئینی که در لخته شدن خون نقش دارد. این بیماری تقریباً در یک نفر از هر 5,000 نوزاد پسر دیده می‌شود. وقتی FVIII کم باشد، لخته‌ی خون به‌اندازه‌ی کافی سریع و محکم شکل نمی‌گیرد؛ خونریزی‌ها طولانی‌تر می‌شوند و گاهی بی‌هیچ علتی آغاز می‌شوند.
ژن F8 روی کروموزوم X قرار دارد. چون مردان تنها یک کروموزوم X دارند، یک نسخه‌ی معیوب برای بروز بیماری کافی است. در زنان معمولاً کروموزوم X دوم کمبود را جبران می‌کند؛ این زنان «ناقل» به شمار می‌آیند، اما در بخشی از آنان سطح FVIII پایین است و ممکن است شکایت‌های خونریزی خفیف داشته باشند. حدود یک‌سوم موارد بدون سابقه‌ی هموفیلی در خانواده و در پی یک تغییر ژنتیکی تازه پدید می‌آیند.
شکل 1 · چگونگی وراثت هموفیلی A
وراثت مغلوب وابسته به کروموزوم X
| شدت | سطح FVIII | الگوی معمول خونریزی |
|---|---|---|
| شدید | کمتر از 1 IU/dL (کمتر از 1% مقدار طبیعی) | خونریزی خودبه‌خودی در مفصل‌ها و عضله‌ها؛ تقریباً نیمی تا دوسوم بیماران در این گروه‌اند |
| متوسط | 1–5 IU/dL | خونریزی طولانی پس از آسیب‌های جزئی؛ گاه خونریزی خودبه‌خودی |
| خفیف | 5–40 IU/dL | بیشتر پس از جراحی، کشیدن دندان یا آسیب جدی |
شکل 2 · سطح FVIII و شدت هموفیلی
ژن‌درمانی بیماران را به کدام محدوده رساند؟
نشانه‌ها: کبود شدن آسان، خونریزی طولانی از بریدگی‌های کوچک، درد، تورم و گرمی مفصل (خونریزی درون مفصل)، خونریزی در عضله، خونریزی از بینی و لثه، و خون در ادرار یا مدفوع. این نشانه‌ها ممکن است علت‌های دیگری هم داشته باشند (خونریزی بینی، خون در ادرار، خون در مدفوع)؛ در خونریزی‌های طولانی یا بی‌دلیل باید آزمایش‌های انعقادی انجام شود.
FVIII چه کاری انجام می‌دهد و درمان‌ها کجا اثر می‌کنند؟
انعقاد خون زنجیره‌ای از پروتئین‌هاست که یکدیگر را فعال می‌کنند. FVIII حلقه‌ی کلیدی این زنجیره است: میان فاکتور IX فعال (IXa) و فاکتور X پل می‌زند و به این ترتیب مقدار زیادی ترومبین ساخته می‌شود و لخته‌ی فیبرینی محکمی شکل می‌گیرد. وقتی FVIII کم باشد، این پل برقرار نمی‌شود؛ ترومبین اندکی ساخته می‌شود و لخته سست می‌ماند.
شکل 3 · جایگاه FVIII در انعقاد و نقطه‌ی اثر داروها
جایگزین کردن پل گمشده، تقلید آن یا کاستن از ترمزها
ژن‌درمانی چگونه کار می‌کند؟
Roctavian از پوسته‌ی ویروسی بی‌خطرشده‌ای استفاده می‌کند: ویروس وابسته به آدنو، سروتیپ 5 (AAV5). درون این پوسته یک ژن FVIII کوتاه‌شده قرار داده شده که برای کار کردن در کبد طراحی شده است. این پوسته بیماری‌زا نیست و در بدن تکثیر نمی‌شود. پس از تزریق یک‌باره‌ی سیاهرگی وارد سلول‌های کبد می‌شود؛ ژنی که با خود می‌برد در هسته‌ی سلول، جدا از کروموزوم‌های خود بیمار و به شکل یک حلقه (اپی‌زوم) می‌ماند و ساخت FVIII را آغاز می‌کند. FVIII ساخته‌شده وارد خون می‌شود و انعقاد را تا اندازه‌ای اصلاح می‌کند.
شکل 4 · چهار گام ژن‌درمانی با AAV
ناقل، تزریق، سلول کبد، FVIII در خون
این روش دو محدودیت مهم دارد. نخست، اگر دستگاه ایمنی فرد پیش‌تر با عفونت طبیعی AAV5 روبه‌رو شده و آنتی‌بادی ساخته باشد، ناقل پیش از رسیدن به کبد بی‌اثر می‌شود. از این رو پیش از درمان، با یک آزمون همراه تأییدشده‌ی FDA (AAV5 DetectCDx) آنتی‌بادی AAV5 در خون جست‌وجو می‌شود؛ کسانی که آنتی‌بادی دارند نمی‌توانند این درمان را بگیرند. دوم، با همین ناقل نمی‌توان دوز دومی داد، چون بدن پس از دوز نخست آنتی‌بادی‌های قوی می‌سازد. افزون بر این، چون ژن افزوده‌شده با تقسیم سلولی رقیق می‌شود، این درمان برای کودکانی که کبدشان هنوز در حال رشد است مناسب نیست.
چه کسانی برای Roctavian مناسب بودند؟
شکل 5 · شرایط انتخاب بیمار
بر پایه‌ی تأیید آمریکا
مطالعه‌ی GENEr8-1: چه نشان داد؟
تأیید Roctavian بر پایه‌ی مطالعه‌ی چندملیتی فاز 3 به نام GENEr8-1 است که مردان 18 تا 70 ساله‌ی مبتلا به هموفیلی A شدید را که پیش‌تر پروفیلاکسی منظم با FVIII می‌گرفتند، دربر می‌گرفت. در مجموع 134 نفر درمان شدند. در گروه 112 نفره‌ای که FDA بررسی کرد و دست‌کم 3 سال پیگیری شده بودند، میانگین شمار سالانه‌ی خونریزی از 5.4 در دوره‌ی درمان منظم با FVIII به 2.6 پس از ژن‌درمانی رسید. این کاهش نسبی حدود 52% است؛ بیشتر بیماران تزریق منظم فاکتور را کنار گذاشتند.
خونریزی‌ها پس از ژن‌درمانی آشکارا کاهش یافت
مطالعه‌ی فاز 3 GENEr8‑1؛ مردان مبتلا به هموفیلی A شدید که پیش‌تر پروفیلاکسی منظم با FVIII می‌گرفتند. میانگین شمار سالانه‌ی خونریزی.
ردیف‌های نخست همه‌ی خونریزی‌ها را بر پایه‌ی سند تأیید FDA (دست‌کم 3 سال پیگیری، 112 بیمار) و ردیف‌های پایانی خونریزی‌های نیازمند درمان را در تحلیل 5 ساله نشان می‌دهند. مقایسه میان دوره‌های پیش و پس از ژن‌درمانی در همان بیماران است؛ گروه کنترل وجود ندارد.
نتایج 5 ساله که در ژوئن 2025 اعلام شد، نشان داد سود درمان پابرجاست، اما سطح FVIII کاهش یافته است. در سال پنجم، 77.8% بیماران هیچ خونریزی نیازمند درمان نداشتند؛ در کل دوره‌ی پیگیری، شمار خونریزی‌های نیازمند درمان به‌طور میانگین 0.8 در سال بود. از 134 نفر، 109 نفر (81.3%) در پایان سال پنجم بدون بازگشت به درمان منظم با فاکتور زندگی می‌کردند؛ 25 نفر (حدود 19%) دوباره پروفیلاکسی را آغاز کردند. در هیچ بیماری مهارکننده‌ی FVIII، لخته (ترومبوز) یا سرطان مرتبط با درمان دیده نشد.
سطح FVIII با گذشت سال‌ها پایین آمد
مطالعه‌ی GENEr8‑1؛ میانگین فعالیت FVIII، بر حسب IU/dL (آزمون کروموژنیک). سطح طبیعی حدود 50–150 و محدوده‌ی هموفیلی خفیف 5–40 IU/dL است.
کاهش در دو سال نخست سریع و پس از آن کندتر بود؛ در سال پنجم بیشتر بیماران هنوز در محدوده‌ی هموفیلی خفیف یا طبیعی بودند و حدود 19% دوباره به درمان منظم بازگشتند. مقادیری که در همان نمونه‌ها با آزمون یک‌مرحله‌ای اندازه‌گیری شده‌اند بالاترند (24.0 IU/dL در سال پنجم).
روند نمودار مهم‌ترین پرسش ژن‌درمانی را خلاصه می‌کند: اثر درمان چقدر دوام می‌آورد؟ سطح FVIII در دو سال نخست به‌سرعت و پس از آن به‌کندی پایین آمد. میانگین آن در سال پنجم هنوز در محدوده‌ی هموفیلی خفیف بود، اما تفاوت میان بیماران زیاد بود: در برخی سطح بالا ماند و در برخی ظرف چند سال به محدوده‌ی هموفیلی شدید نزدیک شد. همین پیش‌بینی‌ناپذیری فردی، تصمیم‌گیری را هم برای بیماران و هم برای بیمه‌گران دشوار کرد.
عوارض جانبی و پیگیری
شایع‌ترین مشکل، بالا رفتن آنزیم‌های کبدی (ALT) است. در مطالعه‌ی اصلی، ALT در بیشتر بیماران (بیش از حدود 80%) بالا رفت و بیشتر آنان ماه‌ها به کورتیکواستروئید نیاز پیدا کردند، زیرا پاسخ ایمنی علیه ناقل می‌تواند بر سلول‌های کبدی سازنده‌ی FVIII اثر بگذارد و سطح FVIII را پایین بیاورد (بالا بودن آنزیم‌های کبدی). مصرف طولانی کورتیکواستروئید (کورتیکواستروئیدها) نیز عوارض خودش را داشت، مانند افزایش وزن، اختلال خواب و بالا رفتن قند خون. بر پایه‌ی داده‌های سال پنجم، پس از سال دوم برای بالا رفتن ALT نیازی به کورتیکواستروئید نبود.
عوارض دیگر عبارت‌اند از سردرد، تهوع، استفراغ، خستگی، دل‌درد و واکنش‌هایی که در حین تزریق یا اندکی پس از آن رخ می‌دهند. دو خطر نظری نیز به‌دقت پیگیری شد: بالا رفتن سطح FVIII به بیش از حد طبیعی می‌تواند خطر لخته را افزایش دهد، و ورود گاه‌به‌گاه DNA ناقل به ژنوم سلول از نظر نظری ممکن است خطر تومور کبد را به همراه داشته باشد. در پیگیری 5 ساله رویدادی ناشی از این خطرها دیده نشد، اما توصیه می‌شود بیمارانی که ژن‌درمانی گرفته‌اند سال‌های طولانی پیگیری شوند (سرطان کبد).
شکل 6 · پیگیری پس از ژن‌درمانی
از تزریق تا درازمدت
چرا Roctavian از بازار خارج شد؟
Roctavian در اوت 2022 در اروپا تأیید مشروط و در ژوئن 2023 در آمریکا تأیید گرفت. قیمت فهرست آن در آمریکا 2.9 میلیون دلار بود. فروش بسیار کمتر از انتظار بود: 26 میلیون دلار در 2024 و 36 میلیون دلار در 2025. BioMarin نخست فعالیت خود را به آمریکا، آلمان و ایتالیا، که در آن‌ها قرارداد بازپرداخت داشت، محدود کرد و در اکتبر 2025 اعلام کرد برای این فراورده خریدار می‌جوید. چون خریدار مناسبی پیدا نشد، در فوریه‌ی 2026 اعلام کرد Roctavian را از بازار خارج می‌کند و حدود 240 میلیون دلار زیان در حساب‌هایش ثبت کرد. تجویز درمان تا پایان مه 2026 ممکن بود؛ شرکت اعلام کرد برنامه‌های پیگیری و پشتیبانی بیمارانی که پیش‌تر درمان شده‌اند ادامه می‌یابد.
| عامل | چه شد؟ |
|---|---|
| ماندگاری اثر | سطح FVIII با گذشت سال‌ها پایین آمد و از فردی به فرد دیگر بسیار متفاوت بود؛ انتظار «یک بار برای همه‌ی عمر» برآورده نشد. |
| قیمت و بازپرداخت | پرداخت یک‌باره‌ی 2.9 میلیون دلار؛ بیمه‌گران قراردادهای مبتنی بر نتیجه (پرداخت در صورت ماندگاری اثر) می‌خواستند. |
| شرایط انتخاب بیمار | کسانی که آنتی‌بادی AAV5، سابقه‌ی مهارکننده یا بیماری کبد داشتند نمی‌توانستند درمان شوند؛ بخش بزرگی از بیماران واجد شرایط نبودند. |
| بار پیگیری | ممکن بود ماه‌ها آزمایش خون هفتگی و مصرف طولانی کورتیکواستروئید لازم شود. |
| رقابت | داروهایی مانند امیسیزوماب، که می‌توان ماهی یک بار زیر پوست تزریق کرد، در بیشتر بیماران از خونریزی‌ها تا حد زیادی پیشگیری می‌کردند. |
قیمت فهرست ژن‌درمانی‌های یک‌باره در آمریکا
قیمت یک دوز که هنگام تأیید اعلام شد، میلیون دلار آمریکا.
قیمت Roctavian چنان تعیین شد که در مقایسه با هزینه‌ی سالانه‌ی درمان منظم با فاکتور، طی چند سال جبران شود؛ اما چون ماندگاری اثر نامعلوم ماند، بیمه‌گران با احتیاط رفتار کردند.
Roctavian تنها نمونه نیست: Pfizer در فوریه‌ی 2025 تولید Beqvez، ژن‌درمانی تأییدشده برای هموفیلی B، را متوقف کرد. در مقابل، Hemgenix، نخستین ژن‌درمانی هموفیلی B (نوامبر 2022)، همچنان به کار می‌رود. پژوهش‌های ژن‌درمانی با هدف اثر ماندگارتر، امکان دادن دوز دوم، کاربرد در کودکان و هزینه‌ی کمتر ادامه دارد (نمونه‌ای از ژن‌درمانی در سرطان).
درمان هموفیلی A در 2026: چه گزینه‌هایی وجود دارد؟
هرچند Roctavian از بازار خارج شده است، درمان هموفیلی A در ده سال گذشته از بنیاد دگرگون شده است. در بسیاری از بیماران، به جای فاکتوری که چند بار در هفته از راه سیاهرگ تزریق می‌شد، داروهایی به کار می‌روند که هفته‌ای یک بار، هر دو هفته یک بار، ماهی یک بار و حتی هر دو ماه یک بار زیر پوست تزریق می‌شوند. هدف دیگر تنها بند آوردن خونریزی نیست، بلکه این است که خونریزی اصلاً رخ ندهد و بیمار زندگی عادی داشته باشد.
شکل 7 · گزینه‌های درمان هموفیلی A
تا اکتبر 2026
| درمان | چگونه اثر می‌کند؟ | نحوه‌ی تجویز | وضعیت (آمریکا) |
|---|---|---|---|
| فاکتور VIII استاندارد و طولانی‌اثر | FVIII کمبود را جایگزین می‌کند | سیاهرگی؛ هفته‌ای 2–3 بار، با افانزوکتوکوگ آلفا هفته‌ای یک بار | سال‌هاست درمان استاندارد است؛ افانزوکتوکوگ آلفا 2023 |
| امیسیزوماب | آنتی‌بادی دوسویه که با کنار هم آوردن IXa و X کار FVIII را تقلید می‌کند | زیرپوستی؛ هفتگی، هر 2 هفته یک بار یا ماهانه | 2017–2018؛ در بیماران دارای مهارکننده و بدون آن |
| مارستاسیماب | آنتی‌بادی‌ای که ترمز TFPI را برمی‌دارد | زیرپوستی؛ هفتگی | اکتبر 2024؛ 12 سال و بالاتر، بدون مهارکننده |
| کنسیزوماب | آنتی‌بادی‌ای که ترمز TFPI را برمی‌دارد | زیرپوستی؛ روزانه | دسامبر 2024 در بیماران دارای مهارکننده؛ سپس گسترش یافت |
| فیتوسیران | siRNA که تولید آنتی‌ترومبین را کاهش می‌دهد | زیرپوستی؛ ماهی یک بار تا هر دو ماه یک بار | مارس 2025؛ با مهارکننده و بدون آن، 12 سال و بالاتر |
| دنسیمیگ (Mim8) | آنتی‌بادی دوسویه‌ی نسل جدید، مشابه امیسیزوماب | زیرپوستی؛ هفتگی تا ماهانه | درخواست سپتامبر 2025؛ تصمیم FDA به دلیل مشکل مرکز تولید به تعویق افتاد، انتظار می‌رود در 2027 باشد |
| ژن‌درمانی (Roctavian) | ژن FVIII را به کبد می‌افزاید | یک‌باره، سیاهرگی | تأیید 2023؛ در 2026 از بازار خارج شد |
در مطالعه‌های فیتوسیران، شمار سالانه‌ی خونریزی در مقایسه با درمان با فاکتور، در بیماران بدون مهارکننده 71% و در بیماران دارای مهارکننده 73% کاهش یافت. اما چون اگر سطح آنتی‌ترومبین بیش از حد پایین بیاید خطر لخته افزایش می‌یابد، دوز دارو بر پایه‌ی سطح آنتی‌ترومبین خون تنظیم می‌شود و دارو هشدار جعبه‌ای (Boxed Warning) دارد؛ از نظر مشکلات کیسه‌ی صفرا و اثرهای کبدی نیز پیگیری لازم است. به همین ترتیب، اگر بیماری که داروهای متعادل‌کننده مصرف می‌کند دچار خونریزی شود، فاکتور اضافی یا داروهای بای‌پس باید با احتیاط و با دوز کم داده شوند. اصل کار آنتی‌بادی‌های دوسویه همانند آنتی‌بادی‌های بای‌اسپسیفیک است که در سرطان به کار می‌روند (آنتی‌بادی‌های بای‌اسپسیفیک).
هموفیلی و سرطان: چرا در انکولوژی اهمیت دارد؟
به لطف پیشرفت‌های درمان هموفیلی، طول عمر افراد مبتلا به هموفیلی به جمعیت عمومی نزدیک شده است؛ این یعنی با بالا رفتن سن، بیماری‌هایی مانند سرطان در این گروه بیشتر دیده می‌شود. از دید انکولوژی سه نکته برجسته است:
- اقدام‌های تشخیصی و درمانی: پیش از بیوپسی، آندوسکوپی، جراحی، کار گذاشتن پورت و پرتودرمانی، باید برای پیشگیری از خونریزی همراه با مرکز هموفیلی و با فاکتور یا داروهای دیگر برنامه‌ریزی کرد.
- شیمی‌درمانی و کاهش پلاکت: وقتی شیمی‌درمانی شمار پلاکت‌ها را پایین می‌آورد، خطر خونریزی باز هم بیشتر می‌شود؛ درمان باید با تصمیم مشترک تیم‌های هماتولوژی و انکولوژی پیش برود.
- خطر سرطان کبد: در بیماران هموفیلی که پیش از دهه‌ی 1990 از راه فراورده‌های پلاسمایی به هپاتیت C و B آلوده شده‌اند، خطر سیروز و سرطان کبد بالاست (درمان تازه در هپاتیت B مزمن)؛ این بیماران از غربالگری منظم کبد سود می‌برند. خطر نظری تومور کبد در ژن‌درمانی نیز به همین دلیل به‌دقت پیگیری می‌شود.
چگونگی ارزیابی کارآزمایی‌های بالینی و درمان‌های تازه در بیماران سرطانی را در راهنمای کارآزمایی بالینی و نوشته‌ی پژوهش‌های فاز 1 توضیح داده بودیم.
- Roctavian در ترکیه مجوز نگرفت؛ با خروج آن از بازار، امکان تهیه‌ی آن از خارج از کشور نیز از میان رفت.
- در ترکیه فراورده‌های FVIII استاندارد و طولانی‌اثر و امیسیزوماب در دسترس‌اند؛ شرایط بازپرداخت به مقررات سازمان تأمین اجتماعی ترکیه (SGK) و گزارش مرکز هموفیلی بستگی دارد (بازپرداخت SGK و SUT).
- وضعیت مجوز داروهای تازه‌تأییدشده (مارستاسیماب، کنسیزوماب، فیتوسیران) نزد سازمان دارو و تجهیزات پزشکی ترکیه (TİTCK) بسته به دارو متفاوت است؛ داروهایی که مجوز دارند اما بازپرداخت نمی‌شوند (نمونه‌ها) یا مجوز ندارند، ممکن است از راه تأمین دارو از خارج از کشور مطرح شوند (تأمین دارو از خارج).
- تشخیص و پیگیری هموفیلی باید در مراکز هموفیلی باتجربه انجام شود؛ به زنان ناقل مشاوره‌ی ژنتیک توصیه می‌شود (مشاوره‌ی ژنتیک در بیماری‌های ارثی).
پرسش‌هایی که می‌توانید از پزشکتان بپرسید
- شدت هموفیلی من چقدر است، سطح FVIII و وضعیت مهارکننده‌ام چیست؟
- با درمان کنونی‌ام سالی چند بار خونریزی دارم؟ آیا رفتن به سراغ دارویی که با فاصله‌ی بیشتری تزریق می‌شود برایم مناسب است؟
- آیا امیسیزوماب، داروهای ضد TFPI یا فیتوسیران برای من مناسب‌اند؟ خطر لخته و پیگیری چگونه خواهد بود؟
- آیا می‌توانم در پژوهش‌های ژن‌درمانی شرکت کنم؟ آیا آزمون آنتی‌بادی AAV برایم انجام‌شدنی است؟
- اگر به جراحی، درمان دندان یا بیوپسی نیاز پیدا کنم، برای پیشگیری از خونریزی چه برنامه‌ای باید داشت؟
- آیا برای زنان خانواده‌ام آزمون ناقل بودن و مشاوره‌ی ژنتیک توصیه می‌شود؟
- «ژن‌درمانی هموفیلی را برای همیشه درمان می‌کند.» در Roctavian سطح FVIII با گذشت سال‌ها پایین آمد و حدود یک‌پنجم بیماران ظرف 5 سال به درمان منظم بازگشتند؛ چون ژن معیوب اصلاح نمی‌شود، بیماری از میان نمی‌رود.
- «فرزندان کسی که ژن‌درمانی گرفته هموفیلی نخواهند داشت.» نه. ژن افزوده‌شده تنها در سلول‌های کبد است؛ الگوی وراثت تغییر نمی‌کند.
- «Roctavian درمانی با آدنوویروس است.» نه. ناقل به‌کاررفته ویروس وابسته به آدنو (AAV) است؛ ویروسی متفاوت با آدنوویروس که بیماری‌زا نیست.
- «اگر از بازار خارج شده، پس درمان اثری نداشت.» نه. تصمیم به خروج از بازار به دلیل مشکل ایمنی نبود، بلکه به دلایل تجاری و دسترسی گرفته شد؛ در بیشتر بیماران درمان‌شده سود درمان ادامه دارد.
- «هموفیلی فقط در مردان دیده می‌شود.» بیشتر در مردان دیده می‌شود، اما در بخشی از زنان ناقل سطح FVIII پایین است و ممکن است شکایت‌های خونریزی داشته باشند.
پرسش‌های پرتکرار
- Roctavian چیست و چگونه تجویز می‌شود؟
- Roctavian ژن‌درمانی یک‌باره‌ای است که برای بزرگسالان مبتلا به هموفیلی A شدید ساخته شده است. ژن FVIII را با پوسته‌ی ویروسی بی‌خطری به نام AAV5 به کبد می‌رساند و کبد را به ساختن FVIII توانا می‌کند. یک بار با تزریق سیاهرگی داده می‌شود؛ پیش از آن آزمون آنتی‌بادی AAV5 لازم است.
- چرا Roctavian از بازار خارج شد؟
- شرکت سازنده، BioMarin، در فوریه‌ی 2026 اعلام کرد که به دلایل تجاری این فراورده را از بازار خارج می‌کند. کاهش تدریجی سطح FVIII، قیمت 2.9 میلیون دلاری، دشواری‌های بازپرداخت، شرایط سخت‌گیرانه‌ی انتخاب بیمار و رقابت داروهای تازه‌ی زیرپوستی در این تصمیم نقش داشتند. این تصمیم به دلیل مشکل ایمنی گرفته نشد.
- برای بیمارانی که Roctavian گرفته‌اند چه پیش می‌آید؟
- پیگیری بیماران درمان‌شده و برنامه‌های پشتیبانی ادامه دارد. سطح FVIII، خونریزی‌ها و سلامت کبد به‌طور منظم بررسی می‌شوند. اگر FVIII به اندازه‌ی کافی پایین بیاید، بیمار می‌تواند دوباره به فاکتور یا درمان پیشگیرانه‌ای مانند امیسیزوماب روی آورد.
- امروزه در هموفیلی A بیشتر از چه درمان‌هایی استفاده می‌شود؟
- فاکتور VIII استاندارد یا طولانی‌اثر سیاهرگی و امیسیزوماب که از هفتگی تا ماهانه زیر پوست تزریق می‌شود، رایج‌ترین گزینه‌ها هستند. در سال‌های اخیر مارستاسیماب، کنسیزوماب و فیتوسیران تأیید شده‌اند؛ دنسیمیگ در انتظار تصمیم FDA است. انتخاب بر پایه‌ی سابقه‌ی خونریزی و ترجیح هر فرد انجام می‌شود.
واژه‌نامه
- هموفیلی A
- بیماری خونریزی‌دهنده‌ای که از کمبود فاکتور انعقادی VIII ناشی می‌شود و از راه کروموزوم X به ارث می‌رسد.
- فاکتور VIII (FVIII)
- پروتئینی که در زنجیره‌ی انعقاد میان IXa و X پل می‌زند.
- پروفیلاکسی
- درمان پیشگیرانه‌ای که بدون وجود خونریزی و در فاصله‌های منظم داده می‌شود.
- مهارکننده (اینهیبیتور)
- آنتی‌بادی‌ای که در برخی بیماران علیه FVIII تزریقی ساخته می‌شود و آن را بی‌اثر می‌کند.
- ژن‌درمانی
- درمانی که با افزودن یک نسخه‌ی کارآمد از ژن به سلول‌ها، ساخت پروتئین کمبود را ممکن می‌کند.
- ویروس وابسته به آدنو (AAV)
- ویروس کوچک و غیربیماری‌زایی که در ژن‌درمانی به عنوان حامل (ناقل) به کار می‌رود.
- آزمون تشخیصی همراه
- آزمونی که همراه با دارو تأیید می‌شود تا مشخص کند دارو برای چه کسانی قابل استفاده است؛ برای Roctavian، آزمون آنتی‌بادی AAV5.
- نرخ سالانه‌ی خونریزی (ABR)
- شمار خونریزی‌ها در یک سال؛ معیار اصلی اثربخشی درمان‌های هموفیلی.
- امیسیزوماب
- آنتی‌بادی دوسویه‌ای که کار FVIII را تقلید می‌کند و زیر پوست تزریق می‌شود.
- داروهای ضد TFPI
- گروهی از داروها که با مهار TFPI، یکی از ترمزهای طبیعی انعقاد، توازن را برقرار می‌کنند.
دیدگاه آکادمی DROZDOGAN
Roctavian نمونه‌ی مهمی است از فاصله‌ی میان «موفقیت علمی» و «موفقیتی که به بیمار می‌رسد» در پزشکی. زندگی چندساله بدون خونریزی با یک تزریق ممکن شد؛ اما این سود را نمی‌شد برای همه، همیشه و با هزینه‌ای پایدار فراهم کرد.
⚡ چرا مهم است
هموفیلی A یکی از نخستین آزمون‌های بزرگ ژن‌درمانی بود. نتایج نشان داد درمان‌های یک‌باره‌ی بسیار گران تنها زمانی فراگیر می‌شوند که اثرشان ماندگار و پیش‌بینی‌پذیر باشد. این درس برای CAR-T و دیگر درمان‌های سلولی و ژنی نیز صادق است.
✅ نقاط قوت
در پیگیری 5 ساله، 81% بیماران بدون بازگشت به درمان منظم با فاکتور زندگی کردند، خونریزی‌ها آشکارا کاهش یافت و مشکلات ایمنی جدی مانند مهارکننده، لخته یا سرطان دیده نشد. ثابت شد که ژن‌درمانی می‌تواند کبد را سال‌ها به ساختن پروتئین وادارد.
⚠️ محدودیت‌ها
سطح FVIII پایین آمد و از فردی به فرد دیگر به شکلی پیش‌بینی‌ناپذیر متفاوت بود. مقایسه بدون گروه کنترل و با دوره‌ی پیشین همان بیماران انجام شد. مصرف طولانی کورتیکواستروئید، شرایط سخت‌گیرانه‌ی انتخاب بیمار و قیمت بالا دسترسی را محدود کرد.
🩺 در عمل
تشخیص و درمان سرطان را در بیماران هموفیلی خود همراه با مرکز هموفیلی برنامه‌ریزی می‌کنیم؛ راهبرد پیشگیری از خونریزی را در دوره‌های بیوپسی، جراحی و شیمی‌درمانی از پیش تعیین می‌کنیم. در بیمارانی که سابقه‌ی هپاتیت دارند، غربالگری سرطان کبد را جدی می‌گیریم.
❓ پرسش‌های باز
آیا ناقل‌های نسل جدید می‌توانند سطح FVIII ماندگارتر و پیش‌بینی‌پذیرتری فراهم کنند؟ آیا دادن دوز دوم یا کاربرد در کودکان ممکن خواهد شد؟ در حالی که داروهای زیرپوستی کم‌تکرار این‌قدر خوب از خونریزی پیشگیری می‌کنند، جایگاه ژن‌درمانی چه خواهد بود؟
جمع‌بندی: Roctavian نشان داد که ژن‌درمانی یک‌باره در هموفیلی A شدید ممکن است، اما به دلیل کاهش سطح FVIII، قیمت بالا و گزینه‌های جایگزین قدرتمند، در 2026 از بازار خارج شد. امروزه بیشتر بیماران مبتلا به هموفیلی A می‌توانند با داروهای زیرپوستی کم‌تکرار زندگی‌ای بدون خونریزی یا با خونریزی بسیار اندک داشته باشند.
- این نوشته در اکتبر 2026 تهیه شده است و به‌روزرسانی جامع نوشته‌ی «نخستین ژن‌درمانی برای بزرگسالان مبتلا به هموفیلی A شدید تأیید FDA را گرفت: Roctavian» است که در ژوئن 2023 منتشر شده بود.
- داده‌های اثربخشی بر سند تأیید FDA و نتایج 5 ساله‌ی مطالعه‌ی GENEr8-1 که BioMarin ارائه کرده استوار است؛ مقادیر FVIII سال اول و دوم از گزارش‌های منتشرشده‌ی مطالعه گرفته شده‌اند. مطالعه گروه کنترل ندارد.
- اطلاعات خروج از بازار بر پایه‌ی بنیاد ملی اختلالات خونریزی‌دهنده‌ی آمریکا (NBDF) و خبرهای صنعت داروسازی است. وضعیت تأیید داروهای تازه مربوط به آمریکاست؛ شرایط مجوز و بازپرداخت در ترکیه ممکن است تغییر کند.
- تصویرها ساده‌سازی شده‌اند و مقیاس‌دار نیستند. دیدگاه آکادمی از آن ماست.
- این نوشته تنها برای آگاهی عمومی است؛ تصمیم‌های درمانی خود را همراه با مرکز هموفیلی‌تان بگیرید.
منابع
- U.S. Food and Drug Administration. FDA approves first gene therapy for adults with severe hemophilia A. 29 ژوئن 2023. fda.gov
- Ozelo MC, Mahlangu J, Pasi KJ, et al. Valoctocogene roxaparvovec gene therapy for hemophilia A. N Engl J Med 2022;386:1013-1025. doi:10.1056/NEJMoa2113708
- Mahlangu J, Kaczmarek R, von Drygalski A, et al. Two-year outcomes of valoctocogene roxaparvovec therapy for hemophilia A. N Engl J Med 2023;388:694-705. doi:10.1056/NEJMoa2211075
- BioMarin. Five-year phase 3 results reinforcing long-term efficacy and safety of ROCTAVIAN presented at ISTH 2025. 24 ژوئن 2025. biospace.com
- BioMarin. GENEr8-1 5-year poster, ISTH 2025. medical.biomarin.com
- National Bleeding Disorders Foundation. BioMarin pulls Roctavian hemophilia A gene therapy from US market. 26 فوریه 2026. bleeding.org
- Fierce Pharma. BioMarin pulls hemophilia gene therapy Roctavian, taking $240M hit after divestiture efforts flounder. فوریه 2026. fiercepharma.com
- AJMC. FDA approves fitusiran for reducing bleeds in patients with hemophilia A, B. 28 مارس 2025. ajmc.com
- National Bleeding Disorders Foundation. Pfizer discontinues Beqvez hemophilia B gene therapy. فوریه 2025. bleeding.org
- Drugs.com. Novo provides update on the denecimig Biologics License Application in the US. 2 اکتبر 2026. drugs.com
منابع
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.