Первая одобренная FDA генная терапия гемофилии А: 5-летние результаты и отзыв препарата компанией Roctavian.

Генная терапия гемофилии A: Roctavian от одобрения до ухода с рынка и современные варианты лечения

Гемофилия A — наследственное заболевание, сцепленное с X‑хромосомой, при котором кровотечения возникают из-за дефицита фактора свёртывания VIII (FVIII). 29 июня 2023 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило первую генную терапию для взрослых с тяжёлой гемофилией A — валоктоцоген роксапарвовек (Roctavian). Этот препарат, который за одну инфузию доставляет в печень работающий ген FVIII, на годы избавил большинство пациентов от регулярных инъекций фактора. Однако из-за постепенного снижения уровня FVIII, цены в 2,9 млн долларов, трудностей с возмещением расходов и появления новых препаратов, которые вводят подкожно и редко, компания-производитель BioMarin в феврале 2026 года объявила об уходе Roctavian с рынка. В этом обновлённом руководстве мы рассказываем, что такое гемофилия A, как работает генная терапия, каковы результаты за 5 лет, почему препарат ушёл с рынка и какие варианты лечения гемофилии A существуют на 2026 год. О том, как генетические изменения приводят к болезни, мы писали в статье о проекте «Геном человека», а о другом пути редактирования генов — в статье о CRISPR и Casgevy.

Почему это важно?

У человека с тяжёлой гемофилией A без лечения возникают спонтанные кровоизлияния в суставы и мышцы; с годами развиваются повреждение суставов, боль и ограничение подвижности. Возможны и опасные для жизни кровотечения, например кровоизлияние в мозг. Стандартное лечение — внутривенное восполнение недостающего FVIII несколько раз в неделю; это пожизненная, отнимающая время и дорогая терапия. Поэтому генная терапия, позволяющая организму после одной инфузии вырабатывать собственный FVIII, вызвала большой энтузиазм.

История Roctavian показывает и силу, и ограничения генной терапии: научно эффективное лечение может с трудом доходить до пациентов, если длительность его эффекта остаётся неясной, цена очень высока, а на смену приходят более удобные альтернативы. Этот опыт содержит важные уроки и для дорогих однократных методов лечения во многих областях, включая онкологию (например, CAR-T-клеточной терапии).

Что такое Roctavian?

Roctavian (валоктоцоген роксапарвовек) — однократная генная терапия для взрослых с тяжёлой гемофилией A, которая доставляет ген FVIII в клетки печени в вирусной оболочке AAV5. Печень начинает вырабатывать FVIII, и кровотечения становятся реже. Препарат получил одобрение FDA в 2023 году; в 2026 году производитель вывел его с рынка.

Что такое гемофилия A?

Гемофилия A — наследственное редкое заболевание, связанное с нарушением свёртывания крови; оно возникает из-за изменения в гене F8, который кодирует белок свёртывания FVIII. Она встречается примерно у одного из 5000 новорождённых мальчиков. При дефиците FVIII кровяной сгусток образуется недостаточно быстро и получается непрочным; кровотечения длятся дольше и иногда начинаются без всякой причины.

Ген F8 расположен на X‑хромосоме. У мужчин X‑хромосома одна, поэтому одной дефектной копии достаточно для развития болезни. У женщин вторая X‑хромосома обычно компенсирует дефицит; такие женщины являются «носительницами», однако у части из них уровень FVIII снижен и возможны лёгкие проявления кровоточивости. Примерно треть случаев возникает из-за нового генетического изменения, когда в семье ранее гемофилии не было.

Симптомы: синяки от малейшего воздействия, длительное кровотечение из небольших порезов, боль, отёк и повышение температуры в суставах (кровоизлияние в сустав), кровоизлияния в мышцы, носовые кровотечения и кровоточивость дёсен, кровь в моче или кале. Эти симптомы могут возникать и по другим причинам (носовое кровотечение, кровь в моче, кровь в кале); при длительных или необъяснимых кровотечениях нужно сделать анализы на свёртываемость крови.

Зачем нужен FVIII и на что действуют препараты?

Свёртывание крови — это цепочка белков, последовательно активирующих друг друга. FVIII — ключевое звено этой цепочки: он образует мост между активированным фактором IX (IXa) и фактором X, обеспечивая выработку большого количества тромбина и образование прочного фибринового сгустка. При дефиците FVIII этот мост не образуется; тромбина вырабатывается мало, и сгусток остаётся непрочным.

Как работает генная терапия?

Roctavian использует обезвреженную вирусную оболочку — аденоассоциированный вирус серотипа 5 (AAV5). Внутрь оболочки помещён укороченный ген FVIII, сконструированный так, чтобы работать в печени. Оболочка не вызывает болезни и не может размножаться в организме. После однократной внутривенной инфузии она проникает в клетки печени; доставленный ген остаётся в ядре клетки в виде отдельного кольца (эписомы), не встраиваясь в собственные хромосомы пациента, и запускает выработку FVIII. Образовавшийся FVIII поступает в кровь и частично восстанавливает свёртывание.

У этого подхода есть два важных ограничения. Во-первых, если иммунная система человека уже встречалась с природным вирусом AAV5 и выработала антитела, вектор нейтрализуется, не достигнув печени. Поэтому перед лечением с помощью одобренного FDA сопутствующего теста (AAV5 DetectCDx) в крови ищут антитела к AAV5; пациенты с такими антителами лечение получить не могут. Во-вторых, повторную дозу тем же вектором ввести нельзя, поскольку после первой дозы организм вырабатывает сильные антитела. Кроме того, добавленный ген может «разбавляться» при делении клеток, поэтому лечение не подходит детям, у которых печень ещё растёт.

Кому подходил Roctavian?

Исследование GENEr8-1: что оно показало?

Одобрение Roctavian основано на многонациональном исследовании III фазы GENEr8-1, в котором участвовали мужчины 18–70 лет с тяжёлой гемофилией A, ранее получавшие регулярную профилактику FVIII. Всего лечение получили 134 человека. В группе из 112 пациентов, которую оценивало FDA и которая наблюдалась не менее 3 лет, среднее годовое число кровотечений снизилось с 5,4 в период регулярной терапии FVIII до 2,6 после генной терапии. В относительном выражении это снижение примерно на 52%; подавляющее большинство пациентов отказались от регулярных инъекций фактора.

Результаты за 5 лет, опубликованные в июне 2025 года, показали, что польза сохраняется, но уровень FVIII снижается. На пятом году у 77,8% пациентов не было ни одного кровотечения, требующего лечения; за весь период наблюдения среднее число кровотечений, требующих лечения, составило 0,8 в год. Из 134 человек 109 (81,3%) к концу пятого года обходились без возврата к регулярной терапии фактором; 25 человек (около 19%) вновь начали профилактику. Ни у одного пациента не возникло ингибитора к FVIII, тромбоза или рака, связанного с лечением.

Тенденция на графике отражает главный вопрос генной терапии: как долго длится эффект? Уровень FVIII быстро снижался в первые два года, затем — медленнее. На 5-м году среднее значение всё ещё находилось в диапазоне лёгкой гемофилии, однако различия между пациентами были велики: у одних уровень оставался высоким, у других за несколько лет приближался к диапазону тяжёлой гемофилии. Эта индивидуальная непредсказуемость осложнила решения как для пациентов, так и для плательщиков.

Побочные эффекты и наблюдение

Самая частая проблема — повышение печёночного фермента (ALT). В регистрационном исследовании ALT повысилась у подавляющего большинства пациентов (более чем примерно у 80%), и многим из них потребовались кортикостероиды на протяжении нескольких месяцев: иммунная реакция на вектор может затрагивать клетки печени, вырабатывающие FVIII, и снижать уровень FVIII (повышение печёночных ферментов). Длительный приём кортикостероидов (кортикостероиды) приносил и собственные побочные эффекты: прибавку массы тела, нарушения сна, повышение сахара в крови. По данным пятого года, после 2-го года кортикостероиды по поводу повышения ALT не требовались.

К другим побочным эффектам относятся головная боль, тошнота, рвота, утомляемость, боль в животе и реакции во время инфузии или сразу после неё. Под пристальным наблюдением находились и два теоретических риска: повышение уровня FVIII выше нормы может увеличивать риск тромбоза, а редкое встраивание ДНК вектора в геном клетки теоретически может нести риск опухоли печени. За пять лет наблюдения событий, связанных с этими рисками, не отмечено; тем не менее пациентам после генной терапии рекомендуется наблюдение на протяжении многих лет (рак печени).

Почему Roctavian ушёл с рынка?

Roctavian получил условное одобрение в Европе в августе 2022 года и одобрение в США в июне 2023 года. Прейскурантная цена в США составляла 2,9 млн долларов. Продажи оказались намного ниже ожиданий: 26 млн долларов в 2024 году и 36 млн долларов в 2025 году. Сначала BioMarin ограничила деятельность США, Германией и Италией, где действовали соглашения о возмещении, а в октябре 2025 года объявила, что ищет покупателя для препарата. Не найдя подходящего покупателя, в феврале 2026 года компания объявила об уходе Roctavian с рынка и списала убыток около 240 млн долларов. Лечение можно было проводить до конца мая 2026 года; компания сообщила, что программы наблюдения и поддержки для уже пролеченных пациентов продолжатся.

Roctavian — не единственный пример: в феврале 2025 года Pfizer прекратила производство Beqvez, одобренной генной терапии гемофилии B. Hemgenix, первая генная терапия гемофилии B (ноябрь 2022 года), продолжает применяться. Исследования в области генной терапии продолжаются с целью добиться более длительного эффекта, возможности повторного введения, применения у детей и более низкой стоимости (пример генной терапии в онкологии).

Лечение гемофилии A в 2026 году: какие есть варианты?

Хотя Roctavian ушёл с рынка, лечение гемофилии A за последнее десятилетие изменилось коренным образом. Фактор, который вводили внутривенно несколько раз в неделю, у многих пациентов уступил место препаратам, вводимым подкожно раз в неделю, раз в две недели, раз в месяц и даже раз в два месяца. Цель теперь — не только остановить кровотечение, но и вовсе не допускать кровотечений и жить нормальной жизнью.

В исследованиях фитусирана годовое число кровотечений по сравнению с терапией фактором снизилось на 71% у пациентов без ингибитора и на 73% у пациентов с ингибитором. Однако при чрезмерном снижении антитромбина возрастает риск тромбоза, поэтому дозу препарата подбирают по уровню антитромбина в крови, а сам препарат имеет предупреждение в рамке; кроме того, необходим контроль в отношении проблем с желчным пузырём и влияния на печень. Точно так же при кровотечении у пациентов, получающих ребалансирующие препараты, дополнительный фактор или шунтирующие препараты следует вводить осторожно и в низких дозах. Принцип действия биспецифических антител тот же, что и у биспецифических антител, применяемых в онкологии (биспецифические антитела).

Гемофилия и рак: почему это важно для онкологии?

Благодаря успехам в лечении гемофилии продолжительность жизни людей с гемофилией приблизилась к общепопуляционной; это означает, что с возрастом в этой группе чаще встречаются такие заболевания, как рак. С точки зрения онкологии важны три момента:

• Диагностические и лечебные вмешательства: перед биопсией, эндоскопией, операцией, установкой порта и лучевой терапией необходимо совместно с гемофилическим центром спланировать предупреждение кровотечений с помощью фактора или других препаратов.
• Химиотерапия и тромбоцитопения: когда химиотерапия снижает число тромбоцитов, риск кровотечений возрастает ещё больше; лечение должно проводиться по совместному решению гематологов и онкологов.
• Риск рака печени: у пациентов с гемофилией, заразившихся гепатитом C и B через препараты из плазмы до 1990-х годов, высок риск цирроза и рака печени (новое лечение хронического гепатита B); таким пациентам полезен регулярный скрининг печени. По этой же причине пристально отслеживается и теоретический риск опухоли печени при генной терапии.

О том, как оцениваются клинические исследования и новые методы лечения у онкологических пациентов, мы рассказывали в руководстве по клиническим исследованиям и в статье об исследованиях I фазы.

Вопросы, которые можно задать врачу

• Какова тяжесть моей гемофилии, каков мой уровень FVIII и есть ли у меня ингибитор?
• Сколько кровотечений в год у меня бывает на нынешнем лечении? Стоит ли мне перейти на препарат с более редким введением?
• Подходят ли мне эмицизумаб, препараты против TFPI или фитусиран? Каков риск тромбоза и как будет организовано наблюдение?
• Могу ли я участвовать в исследованиях генной терапии? Можно ли сделать мне тест на антитела к AAV?
• Какой план предупреждения кровотечений нужен, если мне потребуется операция, лечение зубов или биопсия?
• Рекомендуются ли женщинам в моей семье тест на носительство и генетическое консультирование?

Часто задаваемые вопросы

Что такое Roctavian и как его вводят?

Roctavian — однократная генная терапия, разработанная для взрослых с тяжёлой гемофилией A. Она доставляет ген FVIII в печень в безвредной вирусной оболочке AAV5, и печень начинает вырабатывать FVIII. Препарат вводят один раз внутривенной инфузией; предварительно необходим тест на антитела к AAV5.

Почему Roctavian ушёл с рынка?

Производитель BioMarin в феврале 2026 года объявил о выводе препарата с рынка по коммерческим причинам. Свою роль сыграли постепенное снижение уровня FVIII, цена в 2,9 млн долларов, трудности с возмещением, строгие критерии отбора и конкуренция новых подкожных препаратов. Решение было принято не из-за проблем с безопасностью.

Что будет с пациентами, получившими Roctavian?

Наблюдение и программы поддержки для пролеченных пациентов продолжаются. Уровень FVIII, кровотечения и состояние печени регулярно контролируются. Если FVIII снизится слишком сильно, пациент может вновь перейти на фактор или на профилактическое лечение, например эмицизумаб.

Какие методы лечения гемофилии A сегодня применяются чаще всего?

Наиболее распространены внутривенные стандартные или пролонгированные препараты FVIII и эмицизумаб, который вводят подкожно с частотой от раза в неделю до раза в месяц. В последние годы одобрены марстацимаб, концизумаб и фитусиран; денецимиг ожидает решения FDA. Выбор делается с учётом истории кровотечений и предпочтений человека.

Словарь

Гемофилия A

Наследственное заболевание, сцепленное с X‑хромосомой, при котором кровоточивость вызвана дефицитом фактора свёртывания VIII.

Фактор VIII (FVIII)

Белок, образующий в цепочке свёртывания мост между IXa и X.

Профилактика

Защитное лечение, которое проводят регулярно, не дожидаясь кровотечения.

Ингибитор

Антитело, которое у некоторых пациентов вырабатывается против вводимого извне FVIII и нейтрализует его.

Генная терапия

Лечение, при котором в клетки добавляют работающую копию гена, чтобы они вырабатывали недостающий белок.

AAV (аденоассоциированный вирус)

Небольшой вирус, не вызывающий болезни; в генной терапии используется как переносчик (вектор).

Сопутствующий диагностический тест

Тест, одобряемый вместе с препаратом, чтобы определить, кому этот препарат можно применять; для Roctavian — тест на антитела к AAV5.

Годовая частота кровотечений (ABR)

Число кровотечений за год; основной критерий эффективности лечения гемофилии.

Эмицизумаб

Биспецифическое антитело для подкожного введения, имитирующее функцию FVIII.

Анти-TFPI

Группа препаратов, которые подавляют TFPI — один из естественных тормозов свёртывания — и тем самым восстанавливают баланс.