Prima terapie genică aprobată de FDA pentru hemofilia A: Rezultatele Roctavian pe 5 ani și retragerea acesteia

Terapia genică în hemofilia A: Roctavian, de la aprobare la retragerea de pe piață, și opțiunile de astăzi

Hemofilia A este o boală hemoragică moștenită pe cromozomul X, cauzată de deficitul factorului VIII al coagulării (FVIII). La 29 iunie 2023, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a aprobat valoctocogen roxaparvovec (Roctavian), prima terapie genică pentru adulții cu hemofilie A severă: printr-o singură perfuzie, tratamentul transportă în ficat o genă FVIII funcțională și i-a scutit pe majoritatea pacienților, ani la rând, de injecțiile regulate cu factor. Totuși, din cauza scăderii în timp a nivelului de FVIII, a prețului de 2,9 milioane de dolari, a dificultăților de rambursare și a apariției unor medicamente noi, administrate subcutanat și la intervale mari, producătorul BioMarin a anunțat în februarie 2026 că retrage Roctavian de pe piață. În acest ghid actualizat vă explicăm ce este hemofilia A, cum funcționează terapia genică, care sunt rezultatele la 5 ani, de ce a fost retras tratamentul și ce opțiuni există în hemofilia A în 2026. Am arătat cum duc modificările genetice la boală în articolul nostru despre Proiectul Genomului Uman, iar o altă cale de editare genică am prezentat-o în articolul despre CRISPR și Casgevy.

De ce este important acest subiect?

O persoană cu hemofilie A severă netratată are sângerări spontane în articulații și mușchi; în timp apar leziuni articulare, durere și limitarea mișcărilor. Pot apărea și sângerări care pun viața în pericol, de exemplu hemoragia cerebrală. Tratamentul standard constă în înlocuirea FVIII care lipsește, prin injecții intravenoase de câteva ori pe săptămână; este un tratament pe viață, care cere timp și costă mult. De aceea, terapia genică, ce permite organismului să-și producă propriul FVIII după o singură perfuzie, a stârnit un mare entuziasm.

Povestea Roctavian arată atât puterea, cât și limitele terapiei genice: un tratament eficient din punct de vedere științific poate ajunge greu la pacienți atunci când durata efectului rămâne incertă, prețul este foarte mare și apar alternative mai practice. Această experiență oferă lecții importante și pentru alte tratamente scumpe, administrate o singură dată, din multe domenii, inclusiv oncologia (de exemplu terapia celulară CAR-T).

Ce este Roctavian?

Roctavian (valoctocogen roxaparvovec) este o terapie genică administrată o singură dată, dezvoltată pentru adulții cu hemofilie A severă, care transportă gena FVIII în celulele hepatice cu ajutorul unei capside virale numite AAV5. Ficatul începe să producă FVIII, iar sângerările se reduc. A primit aprobarea FDA în 2023; producătorul l-a retras de pe piață în 2026.

Ce este hemofilia A?

Hemofilia A este o boală hemoragică ereditară și rară, cauzată de o modificare a genei (F8) care codifică proteina FVIII, implicată în coagularea sângelui. Apare la aproximativ unul din 5.000 de nou-născuți de sex masculin. Când FVIII lipsește, cheagul de sânge nu se formează suficient de repede și de solid; sângerările durează mai mult și uneori pornesc fără niciun motiv.

Gena F8 se află pe cromozomul X. Deoarece bărbații au un singur cromozom X, o copie defectă este suficientă pentru a produce boala. La femei, al doilea cromozom X compensează de cele mai multe ori deficitul; aceste femei sunt „purtătoare”, dar unele au un nivel scăzut de FVIII și pot avea sângerări ușoare. Aproximativ o treime din cazuri apar fără antecedente de hemofilie în familie, printr-o modificare genetică nouă.

Simptome: vânătăi care apar ușor, sângerare prelungită după tăieturi mici, durere, umflare și căldură locală în articulații (sângerare intraarticulară), sângerări în mușchi, sângerări nazale și gingivale, sânge în urină sau în scaun. Aceste simptome pot avea și alte cauze (sângerarea nazală, sângele în urină, sângele în scaun); în cazul sângerărilor prelungite sau inexplicabile trebuie efectuate teste de coagulare.

La ce folosește FVIII și unde acționează tratamentele?

Coagularea este un lanț de proteine care se activează una pe alta. FVIII este o verigă-cheie a acestui lanț: formând o punte între factorul IX activat (IXa) și factorul X, permite producerea unei cantități mari de trombină și formarea unui cheag solid de fibrină. Când FVIII lipsește, această punte nu se poate forma; se produce puțină trombină, iar cheagul rămâne slab.

Cum funcționează terapia genică?

Roctavian folosește o capsidă virală făcută inofensivă: virusul adeno-asociat serotipul 5 (AAV5). În interiorul acestei capside se află o genă FVIII scurtată, concepută să funcționeze în ficat. Capsida nu produce boală și nu se poate multiplica în organism. După administrarea printr-o singură perfuzie intravenoasă, pătrunde în celulele hepatice; gena pe care o transportă rămâne în nucleul celulei ca un inel separat de cromozomii pacientului (episom) și declanșează producția de FVIII. FVIII produs trece în sânge și corectează parțial coagularea.

Această abordare are două limite importante. Prima: dacă sistemul imunitar al persoanei a întâlnit anterior o infecție naturală cu AAV5 și a dezvoltat anticorpi, vectorul este neutralizat înainte de a ajunge la ficat. De aceea, înainte de tratament se caută anticorpi anti-AAV5 în sânge cu un test diagnostic de însoțire aprobat de FDA (AAV5 DetectCDx); persoanele cu anticorpi nu pot primi tratamentul. A doua: nu se poate administra o a doua doză cu același vector, deoarece după prima doză organismul produce anticorpi puternici. În plus, gena adăugată se poate dilua prin diviziunea celulelor, așa că tratamentul nu este potrivit pentru copiii al căror ficat încă se dezvoltă.

Cine era eligibil pentru Roctavian?

Studiul GENEr8-1: ce a arătat?

Aprobarea Roctavian se bazează pe studiul multinațional de fază 3 GENEr8-1, la care au participat bărbați cu vârste între 18 și 70 de ani, cu hemofilie A severă, care primeau anterior profilaxie regulată cu FVIII. În total, 134 de persoane au primit tratamentul. În grupul de 112 pacienți evaluat de FDA și urmărit cel puțin 3 ani, numărul mediu anual de sângerări a scăzut de la 5,4 în perioada tratamentului regulat cu FVIII la 2,6 după terapia genică. În termeni relativi, este o reducere de aproximativ 52%; marea majoritate a pacienților au renunțat la injecțiile regulate cu factor.

Rezultatele la 5 ani, prezentate în iunie 2025, au arătat că beneficiul se menține, dar nivelul de FVIII scade. În anul 5, 77,8% dintre pacienți nu au avut nicio sângerare care să necesite tratament; pe întreaga perioadă de urmărire, numărul sângerărilor tratate a fost în medie de 0,8 pe an. Din cele 134 de persoane, 109 (81,3%) nu reveniseră la tratamentul regulat cu factor la sfârșitul anului 5; 25 de persoane (aproximativ 19%) au reluat profilaxia. La niciun pacient nu au apărut inhibitor împotriva FVIII, tromboză sau cancer legat de tratament.

Tendința din grafic rezumă cea mai importantă întrebare a terapiei genice: cât durează efectul? Nivelul de FVIII a scăzut rapid în primii doi ani, apoi mai lent. Valoarea medie era încă, în anul 5, în intervalul hemofiliei ușoare, dar diferențele dintre pacienți erau mari: la unii nivelul a rămas ridicat, la alții s-a apropiat în câțiva ani de intervalul hemofiliei severe. Această imprevizibilitate individuală a îngreunat deciziile atât pentru pacienți, cât și pentru plătitori.

Efecte adverse și monitorizare

Cea mai frecventă problemă este creșterea enzimelor hepatice (ALT). În studiul pivot, ALT a crescut la marea majoritate a pacienților (peste aproximativ 80%), iar cei mai mulți au avut nevoie de corticosteroizi timp de luni de zile, deoarece reacția imună față de vector poate afecta celulele hepatice care produc FVIII și poate scădea nivelul de FVIII (creșterea enzimelor hepatice). Utilizarea îndelungată a corticosteroizilor (corticosteroizii) a adus și propriile efecte adverse, precum creșterea în greutate, tulburările de somn și creșterea glicemiei. Conform datelor din anul 5, după al doilea an nu a mai fost nevoie de corticosteroizi pentru creșterea ALT.

Alte efecte adverse sunt durerea de cap, greața, vărsăturile, oboseala, durerea abdominală și reacțiile apărute în timpul perfuziei sau imediat după aceasta. Au fost urmărite îndeaproape și două riscuri teoretice: creșterea FVIII peste normal poate mări riscul de tromboză, iar integrarea rară a ADN-ului vectorului în genomul celulei ar putea, teoretic, să comporte un risc de tumoră hepatică. În cei cinci ani de urmărire nu s-a observat niciun eveniment legat de aceste riscuri; totuși, se recomandă ca pacienții tratați cu terapie genică să fie urmăriți mulți ani (cancerul hepatic).

De ce a fost retras Roctavian de pe piață?

Roctavian a primit aprobare condiționată în Europa în august 2022 și aprobare în SUA în iunie 2023. Prețul de listă în SUA era de 2,9 milioane de dolari. Vânzările au rămas mult sub așteptări: 26 de milioane de dolari în 2024 și 36 de milioane în 2025. BioMarin și-a limitat mai întâi activitatea la SUA, Germania și Italia, unde existau acorduri de rambursare, iar în octombrie 2025 a anunțat că își caută un cumpărător pentru produs. Negăsind un cumpărător potrivit, în februarie 2026 a anunțat că retrage Roctavian de pe piață și a înregistrat o pierdere de aproximativ 240 de milioane de dolari. Tratamentul a putut fi administrat până la sfârșitul lunii mai 2026; compania a precizat că programele de urmărire și sprijin pentru pacienții tratați anterior vor continua.

Roctavian nu este un caz izolat: Pfizer a oprit în februarie 2025 producția Beqvez, terapia genică aprobată pentru hemofilia B. În schimb, Hemgenix, prima terapie genică pentru hemofilia B (noiembrie 2022), continuă să fie folosită. Cercetările în terapia genică continuă, cu obiectivul unui efect mai durabil, al posibilității unei a doua doze, al utilizării la copii și al unor costuri mai mici (un exemplu de terapie genică în cancer).

Tratamentul hemofiliei A în 2026: ce opțiuni există?

Chiar dacă Roctavian a fost retras de pe piață, tratamentul hemofiliei A s-a schimbat radical în ultimul deceniu. La mulți pacienți, factorul administrat intravenos de câteva ori pe săptămână a fost înlocuit de medicamente injectate subcutanat o dată pe săptămână, o dată la două săptămâni, o dată pe lună sau chiar o dată la două luni. Scopul nu mai este doar oprirea sângerării, ci absența sângerărilor și o viață normală.

În studiile cu fitusiran, numărul anual de sângerări a scăzut, comparativ cu tratamentul cu factor, cu 71% la pacienții fără inhibitor și cu 73% la cei cu inhibitor. Totuși, deoarece riscul de tromboză crește dacă nivelul de antitrombină scade prea mult, medicamentul se folosește cu doza ajustată în funcție de nivelul antitrombinei din sânge și poartă un avertisment în chenar; este nevoie de monitorizare și pentru problemele vezicii biliare și efectele asupra ficatului. Similar, dacă la pacienții tratați cu medicamente de reechilibrare apare o sângerare, factorul suplimentar sau medicamentele de tip bypass trebuie administrate cu prudență și în doze mici. Principiul de funcționare al anticorpilor cu două capete este același cu cel al anticorpilor bispecifici folosiți în cancer (anticorpii bispecifici).

Hemofilia și cancerul: de ce contează în oncologie?

Datorită progreselor în tratamentul hemofiliei, speranța de viață a persoanelor cu hemofilie s-a apropiat de cea a populației generale; asta înseamnă că, odată cu vârsta, boli precum cancerul apar mai des și în acest grup. Din perspectivă oncologică se remarcă trei aspecte:

• Procedurile de diagnostic și tratament: Înainte de biopsie, endoscopie, operație, montarea unui port sau radioterapie, prevenirea sângerării trebuie planificată împreună cu centrul de hemofilie, cu factor sau cu alte medicamente.
• Chimioterapia și scăderea trombocitelor: Când chimioterapia scade numărul de trombocite, riscul de sângerare crește și mai mult; tratamentul trebuie condus prin decizia comună a echipelor de hematologie și oncologie.
• Riscul de cancer hepatic: La pacienții cu hemofilie infectați cu virusurile hepatitei C și B prin produse derivate din plasmă înainte de anii 1990, riscul de ciroză și cancer hepatic este ridicat (un tratament nou în hepatita B cronică); acești pacienți beneficiază de screening hepatic regulat. Tot din acest motiv este urmărit îndeaproape și riscul teoretic de tumoră hepatică al terapiei genice.

Am explicat cum sunt evaluate studiile clinice și tratamentele noi la pacienții cu cancer în ghidul nostru despre studiile clinice și în articolul despre studiile de fază 1.

Întrebări pe care le puteți adresa medicului dumneavoastră

• Cât de severă este hemofilia mea, care este nivelul meu de FVIII și am inhibitor?
• Câte sângerări am pe an cu tratamentul actual? Ar fi potrivit să trec la un medicament administrat mai rar?
• Sunt potrivite pentru mine emicizumab, medicamentele anti-TFPI sau fitusiran? Cum stau lucrurile cu riscul de tromboză și cu monitorizarea?
• Pot participa la studii de terapie genică? Mi se poate face testul de anticorpi anti-AAV?
• Dacă am nevoie de o operație, de un tratament stomatologic sau de o biopsie, ce plan trebuie făcut pentru a preveni sângerarea?
• Se recomandă femeilor din familia mea testarea statutului de purtătoare și consilierea genetică?

Întrebări frecvente

Ce este Roctavian și cum se administrează?

Roctavian este o terapie genică administrată o singură dată, dezvoltată pentru adulții cu hemofilie A severă. Transportă gena FVIII în ficat cu ajutorul unei capside virale inofensive numite AAV5 și face ca ficatul să producă FVIII. Se administrează o singură dată, prin perfuzie intravenoasă; înainte este necesar testul de anticorpi anti-AAV5.

De ce a fost retras Roctavian de pe piață?

Producătorul BioMarin a anunțat în februarie 2026 că retrage produsul din motive comerciale. Au contat scăderea în timp a nivelului de FVIII, prețul de 2,9 milioane de dolari, dificultățile de rambursare, criteriile stricte de eligibilitate și concurența noilor medicamente subcutanate. Decizia nu a fost luată din cauza unei probleme de siguranță.

Ce se va întâmpla cu pacienții care au primit Roctavian?

Urmărirea și programele de sprijin pentru pacienții tratați continuă. Nivelul FVIII, sângerările și sănătatea ficatului sunt verificate regulat. Dacă FVIII scade suficient de mult, pacientul poate trece din nou la factor sau la un tratament preventiv precum emicizumab.

Ce tratamente se folosesc cel mai des astăzi în hemofilia A?

Cele mai răspândite opțiuni sunt FVIII standard sau cu acțiune prelungită, administrat intravenos, și emicizumab, injectat subcutanat de la o dată pe săptămână până la o dată pe lună. În ultimii ani au fost aprobate marstacimab, concizumab și fitusiran; denecimig așteaptă decizia FDA. Alegerea se face în funcție de istoricul sângerărilor și de preferințele fiecărei persoane.

Glosar

Hemofilia A

Boală hemoragică legată de deficitul factorului VIII al coagulării, moștenită pe cromozomul X.

Factorul VIII (FVIII)

Proteina care formează, în lanțul coagulării, puntea dintre IXa și X.

Profilaxie

Tratament preventiv administrat la intervale regulate, în absența sângerării.

Inhibitor

Anticorp care apare la unii pacienți împotriva FVIII administrat din exterior și îl neutralizează.

Terapie genică

Tratament care adaugă în celule o copie funcțională a unei gene, permițând producerea proteinei care lipsește.

AAV (virus adeno-asociat)

Virus mic, care nu produce boală, folosit ca transportor (vector) în terapia genică.

Test diagnostic de însoțire

Test aprobat împreună cu un medicament pentru a stabili la cine poate fi folosit acesta; pentru Roctavian, testul de anticorpi anti-AAV5.

Rata anualizată a sângerărilor (ABR)

Numărul de sângerări dintr-un an; principalul criteriu de eficacitate al tratamentelor pentru hemofilie.

Emicizumab

Anticorp cu două capete, administrat subcutanat, care imită funcția FVIII.

Anti-TFPI

Grup de medicamente care restabilesc echilibrul prin inhibarea TFPI, una dintre frânele naturale ale coagulării.