تومورهای نادر کلیه - درمان‌های روز

سرطان سلول کلیوی غیرشفاف (non-clear cell)

سرطان سلول رنال (کلیوی)، شایع‌ترین نوع سرطان کلیه است؛ به‌طوری که از موارد تشخیص‌داده‌شده، حدود %90 سرطان‌های کلیه کارسینوم سلول کلیوی (RHK) هستند. بنابراین منظور از سرطان کلیه، مگر خلاف آن ذکر شود، سرطان سلول کلیوی است. در این نوع سرطان معمولاً یک تومور در کلیه ایجاد می‌شود. اما گاهی 2 یا تعداد بیشتری تومور دیده می‌شود و حتی ممکن است همزمان در هر دو کلیه چند تومور وجود داشته باشد.

از سرطان‌های سلول کلیوی، %75 از نوع سلول شفاف هستند.

سلول غیرشفاف نوعی سرطان است که به‌ندرت دیده می‌شود. سرطان‌های کلیه غیرشفاف شامل زیرنوع‌های زیرند:

• سرطان سلول کلیوی پاپیلری (%15 همه سرطان‌های کلیه)
• نوع کروموفوب (%5)
• مجرای جمع‌کننده (کمتر از %5)
• نوع سارکوماتوئید (کمتر از %5)

پایه درمان سرطان کلیه سلول شفاف را ایمونوتراپی‌ها و درمان هدفمند با داروهای هوشمند [عوامل ضد رگ‌زایی (مهارکنندگان VEGF) و مهارکنندگان mTOR] تشکیل می‌دهند. با این حال گزینه‌های توسعه دارو برای سرطان‌های کلیه غیرشفاف محدودتر است؛ زیرا برای بیماران دارای این تومورهای نادرو متناسب با آنان، کارآزمایی بالینی اغلب طراحی نمی‌شود.

سرطان‌های سلول کلیوی پاپیلری

شایع‌ترین زیرنوع سرطان کلیه غیرشفاف است و 2 نوع برای آن تعریف شده است:

• بیماری نوع-1: اغلب در یک پروتوانکوژن به نام MET جهش وجود دارد
• بیماری نوع-2: همجوشی TFE3، خاموش شدن ژن CDKN2A، و در ژن‌های SETD2 و فومارات هیدراتاز، جهش

در گذشته جهش پروتوانکوژن MET در سرطان سلول کلیوی پاپیلری در سطح %13 شناسایی می‌شد؛ اما در مطالعات جدیدتر، تقریباً در همه سرطان‌های پاپیلری کلیه، بیان بالای ژن MET و فعال شدن c-MET یافت شده است. این موضوع نشان می‌دهد داروهای هدفمند مهارکننده c-MET می‌توانند گزینه خوبی برای سرطان پاپیلری باشند. در یک کارآزمایی بالینی فاز-2 در حال انجام، داروی جدید فورتینیب که هر دو مسیر VEGF/MET را مهار می‌کند در سرطان کلیه پاپیلری آزموده می‌شود؛ میزان پاسخ کلی %13 و بقای بدون پیشرفت (مدت کنترل بیماری با درمان) 9.3 ماه بود. افزون بر این، فورتینیب در موارد دارای جهش ارثی زایا در MET مؤثرتر شناخته شد. با این حال چون به میزان پاسخ %25 که در آغاز پژوهش هدف‌گذاری شده بود نرسید، مطالعات توسعه دارو متوقف شد.

مطالعات گذشته‌نگر متعدد، داروی هوشمند دیگری هدف‌گیرنده مسیر VEGF به نام سونیتینیب(Sutent) را در سرطان کلیه پاپیلری ارزیابی کردند، اما میزان پاسخ به مقدار پایین %4.8 رسید. در مطالعه فاز-2 گروه ادراری‌تناسلی فرانسه، در سرطان پاپیلری کلیه نوع-1 و نوع-2، میزان پاسخ به سونیتینیب %11 و %13 بود. در مطالعه فاز-2 دیگری با نام ESPN، در 68 بیمار سرطان کلیه غیرشفاف، سونیتینیب و اورولیموس (Afinitor) مقایسه شدند و تفاوت معنی‌داری در بقای بدون پیشرفت یافت نشد (6.1 ماه در برابر 4.1 ماه). در مطالعه ASPEN در بیماری متاستاتیک از نوع پاپیلری، کروموفوب و غیرشفاف طبقه‌بندی‌نشده، در 108 بیمار سرطان کلیه سونیتینیب و اورولیموس مقایسه شدند؛ نتیجه بقای بدون پیشرفت به‌طور معنی‌داری به سود سونیتینیب بود (8.3 ماه در برابر 5.8 ماه).

در مطالعه بزرگ‌تر و آینده‌نگر RECORD-3 با حضور 471 بیمار، به 238 بیمار در خط اول اورولیموس و سپس سونیتینیب و به 233 بیمار در خط اول سونیتینیب و سپس اورولیموس داده شد. میانه بقای بدون پیشرفت در دریافت‌کنندگان اورولیموس خط اول 7.9 ماه و در دریافت‌کنندگان سونیتینیب خط اول 10.7 ماه بود.

داروهای امیدوارکننده دیگر که در کارآزمایی‌های این بیماری آزموده می‌شوند کریزوتینیب، بواسیزوماب و ارلوتینیب هستند. همچنین به‌تازگی کارآزمایی بالینی SWOG 1500 از نوع فاز-2 برای آزمودن مهارکنندگان چندگانه تیروزین کیناز (داروهای هوشمند هدفمند خوراکی به شکل قرص) آغاز شده است. در SWOG 1500 کابوزانتینیب، کریزوتینیب، ساولیتینیب و سونیتینیب در سرطان پاپیلری متاستاتیک کلیه آزموده می‌شوند. در مطالعه SAVOIR که ساولیتینیب و سونیتینیب را مقایسه می‌کند، تغییرات ژنتیکی مسیر MET معیار انتخاب بیمار است.

این مطالعات انتخاب درمان‌های دقیق‌تر برای سرطان سلول کلیوی پاپیلری متاستاتیک را امکان‌پذیر می‌کنند.

سرطان‌های سلول کلیوی کروموفوب

نوع دیگری از سرطان نادر سلول کلیوی است. در مطالعه ASPEN سرطان‌های کروموفوب کلیه در مجموع به سونیتینیب بهتر از اورولیموس پاسخ دادند؛ با این حال از 6 بیمار دریافت‌کننده اورولیموس، در 2 نفر پاسخ تصویربرداری جزئی یا کامل دیده شد. افزون بر این، میانه بقای بدون پیشرفت بیماران کروموفوب متاستاتیک در دریافت‌کنندگان اورولیموس 11.4 ماه و در دریافت‌کنندگان سونیتینیب 5.5 ماه بود.

در مطالعه گذشته‌نگر دیگری در 36 بیمار سرطان کلیه کروموفوب متاستاتیک درمان‌شده با سونیتینیب در خط اول، میزان سود بالینی سونیتینیب %78، میانه بقای بدون پیشرفت 19 ماه و بقای کلی 26 ماه بود. بنابراین می‌توان گفت نوع کروموفوب نسبت به سایر سرطان‌های غیرشفاف کلیه، پاسخ درمانی و طول عمر بهتری دارد.

سرطان سلول کلیوی سارکوماتوئید

سرطان سلول کلیوی با ویژگی سارکوماتوئید اغلب سیر بالینی تهاجمی و پیامدهای نامطلوب دارد. بسیاری نیز نوع سارکوماتوئید را در گروه سرطان کلیه سلول شفاف قرار می‌دهند و میزان جزء سارکوماتوئید در تومور کلیه را شاخص تهاجمی بودن بیماری می‌دانند. در مطالعه ECOG 8802 در 38 بیمار، دوکسوروبیسین به‌علاوه جمسیتابین به‌عنوان رژیم شیمی‌درمانی دوگانه آزموده شد و در مجموع پاسخ به این درمان مشاهده شد (میانه بقای کلی 8.8 ماه و بقای بدون پیشرفت 3.5 ماه). در مطالعه فاز-2 دیگری، به 39 بیمار سرطان کلیه سارکوماتوئید و 33 بیمار سرطان کلیه پرخطر، جمسیتابین به‌علاوه سونیتینیب داده شد. مشاهده شد کسانی که جزء سارکوماتوئید تومورشان کمتر از %10 بود، پاسخ بهتری به درمان داشتند.

سرطان سلول کلیوی مجرای جمع‌کننده

نام دیگر این سرطان نادر، کارسینوم مجرای Bellini است و اغلب از سلول‌های اپی‌تلیالی پوشاننده مجاری جمع‌کننده کلیه منشأ می‌گیرد. بیشتر بیماران در مرحله پیشرفته موضعی یا متاستاتیک تشخیص می‌گیرند. در بیماری موضعی، جراحی درمان اصلی است؛ بیماری پیشرفته مانند سایر سرطان‌های کلیه و مجاری ادراری درمان می‌شود (جمسیتابین و سیس‌پلاتین یا جمسیتابین و کربوپلاتین از داروهای شیمی‌درمانی). در تنها مطالعه آینده‌نگر این حوزه، میزان پاسخ عینی درمان جمسیتابین به‌علاوه سیس‌پلاتین یا کربوپلاتین %26 بود.

نتیجه

سرطان‌های نادر ادراری‌تناسلی (کلیه و مجاری ادراری) در مجموع پیش‌آگهی (سیر بیماری) نامطلوب دارند و تشخیص و درمانشان دشوار است. آشکار کردن ویژگی‌های اختصاصی این تومورها و افزایش آگاهی پزشکان درباره آنها، به تشخیص و درمان بهتر خواهد انجامید.