ESMO 2020 Sanal Kongresi’nde sunulan dikkat çekici bir çalışma, POLE geninin eksonükleaz alanında patojenik mutasyonu (edPOLE) olan, DNA uyumsuzluk onarım mekanizmasında (MMR) sorun olmayan ileri evre tümörlerde, nivolumab (Opdivo) immünoterapisinin tek ilaç olarak yüksek yanıt ve hastalık kontrol oranı sağladığını kanıtlamaktadır.
POLE geni, DNA onarımında ve çoğalmasında görev alan önemli bir protein üretiminde görevlidir. Araştırma ekibinde yer alan Dr. Rousseau edPOLE mutasyonlarının, nadiren ortaya çıktığını bu nedenle de nivolumab kullanım etkinliğinin MMR düzgün çalışan edPOLE mutasyonu olan hastalarda denenmediğine işaret ediyor. Ancak araştırmacılar bu mutasyonların DNA çoğalması sırasında önemli bir düzeltme mekanizmasında (proofreading) aksaklıklara ve fazla sayıda mutasyon birikimine neden olduğunu ve bu tarz bir genetiğe sahip tümörlerin, immünoterapiler için hedef olabileceğini belirtiyor.
Özetle, çalışmada araştırmacılar, daha önce kanser tedavileri için önemi pek bilinmeyen POLE geninin eksonükleaz alanına bakmışlar ve orada nadir mutasyonlar bulmuşlar. Daha sonra da bu mutasyonlara sahip hastalarda nivolumabın etkili olup olmadığı test edilmiş.
Çalışma detayları
Anti-PD-1 antikoru olan nivolumabın nadir görülen tümörlerdeki etkinliğini araştırmak üzere dizayn edilen faz 2 klinik araştırmasında, hastalar iki haftada bir damar yolu ile nivolumab tedavisi aldılar. Bu süreç hastalık ilerlemesi veya beklenmedik bir yan etki gözlenene kadar maksimum 2 yıl devam ettirildi.
Nivolumab, patojenik mutasyonu olan hastalarda daha iyi sonuçlar verdi
Çalışmaya dahil edilen 16 hastanın %50’sinde patojenik bir duruma neden olan edPOLE mutasyonu tespit edilirken, 3 hastada tam olarak önemi tespit edilemeyen mutasyonlar ve 5 hastada da patojenik olmayan mutasyonlar tespit edildi.
12. haftada yapılan ölçümler sonucunda, genel yanıt oranı %38 olarak belirlenirken, 5 hastanın kısmi yanıt verdiği ve 6 hastanın stabil bir hastalık profili çizdiği rapor edildi. Patojenik mutasyonu olan grupta, genel yanıt oranı %50 olarak belirlendi ve stabil hastalık olan iki hastada hastalık kontrol oranı %75 olarak saptandı. Diğer yandan mutasyonun önemi anlaşılamamış 3 hastanın 2’si tedaviye yanıt verirken 1’inde stabil hastalık gidişatı tespit edildi. Patojenik bir mutasyonu olmayan 5 hastanın bulunduğu grupta ise hastalığın ilerlediği ve iki hastanın yaşamını kaybettiği rapor edildi.
Progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalım (PFS) ve genel sağkalım değerlerinin ölçüldüğü çalışmada; patojenik bir mutasyonu olmayan grubun PFS değeri 1,1 ay iken, patojenik veya önemi anlaşılamamış mutasyonu olan grupta bu değer 5,6 aydır. Toplam sağkalım oranları patojenik bir mutasyonu olmayan hasta grubu için 5,3 ay olarak tespit edilirken, diğer grup için çalışmanın yayınlandığı zaman diliminde bu veri tespit edilememiştir.
Özet
Bu çalışma, POLE mutasyonu olan, MMR-sorunsuz tümörlerde anti-PD1 ajanı nivolumabın değerlendirildiği ilk klinik araştırmayı temsil etmektedir. Araştırmacılar, nivolumabın edPOLE mutasyonu olan MMR-sorunsuz ileri evre kanser hastalarının tedavisinde umut verici göründüğünü ancak bu durumun patojenik mutasyonu olan tümörlerle sınırlı olabileceği sonucuna varmaktadırlar.
