ALK reseptörü, insanlarda ALK geni tarafından kodlanan büyüme ve çoğalmadan sorumlu bir reseptördür. ALK, EML4 ile füzyona uğradığında (birleşme), akciğer kanserini tetikleyebilir. Sigara içmeyenlerde görülen akciğer kanserinin nedenlerinden biri de bu ALK pozitifliği durumudur. Brigatinib, bu füzyona uğramış genin aktivitesi baskılayan, ağızdan tablet şeklinde alınan ilaçlardan biridir. EML4-ALK pozitifliği, küçük hücre dışı akciğer kanserlerinin yaklaşık %5'inden sorumludur. Bu oran az gelebilir, fakat akciğer kanserinin dünya genelinde en sık görülen kanser olduğu düşünülürse, bu oran yılda 70 bin yeni akciğer kanserli hastaya karşılık gelmektedir.

ALK-EML4 füzyonuna karşı geliştirilmiş 4 ilaç vardır; bunlar keşif sırasına göre krizotinib, seritinib, alektinib ve brigatinibtir. Bu ilaçlardan;

  • Krizotinib (piyasa adı Xalkori), ileri evre ALK pozitif akciğer kanseri tedavisi için FDA onayı alan ilk ilaçtır (2011'de).
  • Seritinib (piyasa adı Zykadia), 2014'te krizotinib sonrası için; 2017'de ise birinci basamak için FDA onayı aldı.
  • Alektinib (piyasa adı Alecensa), 2015'te krizotinib sonrası için; 2017'de ise birinci basamakta FDA onayı aldı.
  • Brigatinib (piyasa adı Alunbrig), 2017'de krizotinib sonrası için onay aldı, fakat henüz birinci basamakta onay almadı. Brigatinib, ALK-EML4'e karşı geliştirilmiş en yeni ilaçtır.

Kanser alanında yapılan araştırmaların önemli bir kısmı, mevcut ilaçlar arasında en etkili tedavinin hangisi olduğunu belirlemeye yöneliktir. Böylelikle bir kanserin en iyi başlangıç tedavisi belirlenmeye çalışılır. ALK pozitif akciğer kanseri böyle bir araştırmanın sonuçları, Akciğer Kanseri 19. Dünya Kongresi'nde sunuldu ve eşzamanlı NEJM'de yayımlandı. Çalışmada, ALK pozitif akciğer kanseri tedavisi ile özdeşlemiş bir ilaç olan krizotinib ve bu hedefin yeni ilacı olan brigatinib karşılaştırıldı.

Çalışma Detayları

20 ülkede 124 merkezde 275 hasta ile yapılan ve ALTA-1L adı verilen bu klinik araştırmada hastalar rastgele iki kola ayrıldı, 137'sine brigatinib, 138'ine krizotinib verildi. Her iki kolda da hastaların yaklaşık %30'unda başlangıçta beyin metastazı vardı.

Çalışmanın Sonuçları

  • 12. ayda tahmini tedavi ile hastalığı kontrol altında tutma (progresyonsuz sağkalım) oranı, brigatinib grubunda % 67 iken, crizotinib grubunda % 43 idi.
ALK EML4 Füzyon Pozitif İleri Evre Akciğer Kanserinde Progresyonsuz Sağkalım Oranları ALTA 1L
  • Brigatinib kullanımı, hastalığın ilerleme (progresyon) riskini, krizotinib kullanımına göre % 51 azalttı. Alektinib ile krizotinibin karşılaştırıldığı ALEX çalışmasında alektinib, progresyon riskini, krizotinibe göre % 53 azaltmıştı.
  • Objektif yanıt oranı brigatinib kullananlarda % 71, krizotinib kullananlarda % 60 bulundu.
  • Onaylanmış beyin metastazı olan 39 hastada, beyin metastazında anlamlı küçülme (intrakraniyal yanıt) oranları % 78'e karşı % 29 idi. Beyin lezyonları olan tüm 90 hasta arasında intrakraniyal yanıt oranı % 67'ye karşı % 17 idi.
ALK EML4 Füzyon Pozitif İleri Evre Akciğer Kanserinde İntrakraniyal Yanıt beyin metastazların

Yan Etkiler

Brigatinib grubunda, krizotinib grubuna göre % 5'ten daha yüksek sıklıkta herhangi bir derecede görülen yan etkiler şöyle idi: artmış kreatin kinazı (% 39'a karşı% 15), öksürük (% 25'e karşı % 16), hipertansiyon (% 23'e karşı % 7) ve lipaz artışı (% 19'a karşılık % 12).

Krizotinib grubunda, brigatinib grubuna göre % 5'ten daha yüksek sıklıkta herhangi bir derecede görülen yan etkiler şöyle idi: mide bulantısı (% 56'ya karşı % 26), ishal (% 55'e karşı % 49), kabızlık (% 42'ye karşı % 15), periferik ödem (% 39'a karşılık % 4), kusma (% 39'a karşılık % 18), artan alanin aminotransferaz (% 32'ye karşı % 19), iştah azalması (% 20'ye karşılık % 7), fotopsi (% 20'ye karşılık % 1) ve görme bozukluğu ( % 16'ya karşılık % 0).

Ciddi (≥ 3 derece) yan etki, brigatinib alanların % 61'inde görülürken, krizotinib alanları % 55'inde görüldü. Yan etkiler nedeniyle tedavisi kesilen hasta oranları %12'ye karşı %9 idi.

Sonuç olarak, daha önce ALK baskılayıcı bir ilaç almayan ALK-pozitif küçük hücre dışı akciğer kanserli hastalarda brigatinib, krizotinibe göre etkinlik olarak daha üstün iken yan etki olarak benzer bulundu. Bu çalışma brigatinibe, ALK pozitif akciğer kanseri birinci basamak tedavisinde FDA onayı getirebilir.

Brigatinib Etki Mekanizması Nasıldır?

ceritinib alunbrig etki mekanizması alk pozitif kucuk hucre disi akciger kanseri kanserde hedefe y

Kanser hücreleri geçirdikleri bazı değişimlerle, normal bir hücreye göre, çok daha hızlı çoğalma özelliğine kavuşur. Yeni geliştirilen ilaçların önemli bir kısmı bu değişiklikleri tanıma ve hedef alma özelliğine sahiptir. Bunlar akıllı veya hedefe yönelik ilaç olarak adlandırılır. Yukarıda karmaşık gözüken şekilde, kanserli hücreleri sahip olduğu hedeflerin ve bu hedeflere karşı geliştirilen ilaçların az bir kısmı şematize edilmiştir. Bunlardan biri de şeklin sağ tarafında görebileceğiniz ALK-EML4 reseptörü ve bu reseptörü hedef alan Brigatinib'tir.