BLM geni nedir?

BLM (ayrıca Bloom sendromu proteini olarak bilinir), homolog rekombinasyon yoluyla çift sarmallı kırılma onarımı, telomer bakımı ve replikasyon dahil olmak üzere, çoklu hücresel işlevler sırasında çift sarmallı DNA ara ürünlerini çözerek işlev gören bir DNA helikaz enzimidir. BLM proteini, BLM geni tarafından kodlanır.

BLM'nin helikaz aktivitesi, genomun aslına uygunluğunu korumak için kritiktir ve zararlı mutasyonlar, genellikle oldukça agresif olarak karakterize edilen ve yaşamın erken dönemlerinde ortaya çıkan, çok sayıda doku tipinde geniş bir kanser yelpazesi için güçlü bir yatkınlıkla sonuçlanır.

BLM'deki germline mutasyonlar, nadir görülen genetik bozukluk Bloom sendromuna (BS), şiddetli kromozomal dengesizlik ve artmış kanser riski ile karakterize otozomal resesif bir bozukluğa yol açar. BLM'deki heterozigot kalıtsal zararlı mutasyonlar, meme kanseri ve kolorektal kanserler için artmış risk ile ilişkilendirilmiştir, ancak ikincisi için orta derecede bir penetrasyona sahiptir.

BLM'deki somatik mutasyonlar insan kanserlerinde nadirdir, ancak BLM'deki truncating (kesik) mutasyonlar, mikrosatellit instabilitesi (MSI) olan kolorektal kanserlerde tanımlanmıştır.

Mayıs 2020'de FDA, daha önce enzalutamid veya abirateron alan, zararlı veya şüpheli zararlı germline veya somatik homolog rekombinasyon onarımı (HRR) gen mutasyonlu metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri olan yetişkin hastalar için olaparibi onaylamıştı. BLM de HRR'de rol alan genlerden biridir. Genel olarak PROfound çalışması, olaparibin antiandrojen ajanlardan herhangi birine karşı hastalık ilerlemesi veya ölüm riskinde % 51'lik bir azalma gösterdi. BLM homolog rekombinasyon yolağında yer aldığından, BLM mutasyonu bulunan tümörlerin PARP inhibitörlerine duyarlılığı öngörmesi beklenir.

Bloom sendromu nedir?

Bloom sendromu, kısa boy, güneşe maruz kaldıktan sonra gelişen ciddi deri döküntüsü ve büyük ölçüde artmış kanser riski ile karakterize kalıtsal bir bozukluktur. Bloom sendromlu kişilerde 70'den fazla BLM gen mutasyonu tanımlanmıştır.

Belirli bir BLM gen mutasyonu, Orta ve Doğu Avrupa (Aşkenazi) Yahudi kökenli insanlar arasında neredeyse tüm Bloom sendromu vakalarına neden olur. BlmAsh mutasyonu, BLM proteininin anormal derecede kısa, işlevsel olmayan bir versiyonunun üretilmesine neden olur. Diğer BLMgen mutasyonları, protein dizisindeki tek protein yapı bloklarını (aminoasitler) değiştirir veya proteini yapma talimatlarında erken bir durdurma sinyali oluşturur. Bu mutasyonlar ayrıca fonksiyonel BLM proteini miktarını da azaltır.

Fonksiyonel BLM proteini eksikliğinin bir sonucu olarak, kardeş kromatid değişiminin sıklığı ortalamanın yaklaşık 10 katıdır. Bireyin anne ve babasından türetilen kromozomlar arasındaki DNA değişimi, BLM gen mutasyonları olan kişilerde de artar. Ek olarak, kromozom kırılması, etkilenen bireylerde daha sık görülür. Tüm bu değişiklikler, genetik materyaldeki normal hücre aktivitelerini bozan ve bu durumla ilişkili sağlık sorunlarına neden olan boşluklar ve kırılmalarla ilişkilidir. BLM proteini olmadan hücre, ultraviyole ışığın neden olduğu DNA hasarını daha az onarabilir ve bu da güneş duyarlılığının artmasına neden olur. Hücrelerin kontrolsüz bir şekilde bölünmesine izin veren genetik değişiklikler, Bloom sendromlu kişilerde meydana gelen kanserlere yol açar.