Atezolizumab verändert die Erstlinienbehandlung von kleinzelligem Lungenkrebs

Kleinzelliger Lungenkrebs (KHAK)ist ein neuroendokriner Tumor, der etwa % 15 aller Lungenkrebserkrankungen ausmacht und nahezu immer durch Rauchen verursacht wird. Seine Zellen wachsen und teilen sich schneller als Zellen des nichtkleinzelligen Lungenkrebses und besitzen die Eigenschaft, früher Metastasen zu bilden. Zum Diagnosezeitpunkt liegt kleinzelliger Lungenkrebs meist im fortgeschrittenen Stadium 4. vor. Die Zahl und Vielfalt einsetzbarer Medikamente ist geringer als bei anderen Lungenkrebsarten. So gab es seit 40 Jahren keine Änderung der Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem kleinzelligem Lungenkrebs, und das mediane Gesamtüberleben dieser Patientengruppe liegt bei etwa 10 Monaten. Obwohl KHAK sowohl auf Chemotherapie als auch auf Strahlentherapie mit hoher Rate anspricht, kommt es trotz Behandlung innerhalb von Monaten zu einem Krebsrückfall .

IMpower133: Die Studie zur Wirksamkeit der Immuntherapie Atezolizumab in der Erstlinienbehandlung von kleinzelligem Lungenkrebs

Die hohe Tumor- Mutationsrate bei kleinzelligem Lungenkrebs führte zu der Frage, ob Immuntherapien bei diesem Krebs wirksam sein könnten. Zudem war die Unterdrückung der PD-1- und PD-L1- Signalübertragung bereits in früheren Untersuchungen mit einer Aktivierung der T-Zellendes Immunsystems gegen kleinzellige Lungenkrebszellen in Verbindung gebracht worden. Dies hatten frühere klinische Studiengezeigt. Am 17. August 2018 hatte zur alleinigen Anwendung in der Zweitlinie bei KHAK ein weiterer Immuncheckpoint-Inhibitor , Nivolumab, die FDA-Zulassung erhalten. Daraufhin stellte sich die Frage: „Wirken Immuntherapien beifortgeschrittenem KHAK auch in der Erstlinien- Behandlung?“ Als Antwort auf diese Frage wurde die Wirksamkeit der zusätzlichen Gabe von Atezolizumab zur Standard-Erstlinienchemotherapie aus Carboplatin + Etoposid in der klinischen Studie IMpower133, Phase 3, untersucht. Sie wurde am 6. Dezember 2018 im NEJMveröffentlicht.

Hinweis: Atezolizumab (Tecentriq) hatte bereits 2016 die FDA-Zulassung für die Zweitlinienbehandlung urothelialer Krebserkrankungen, also von Blase und Harnwegen, im Stadium der 2. Therapielinie sowie für die Zweitlinienbehandlung von nichtkleinzelligem Lungenkrebs erhalten. 2017 folgte die Zulassung zur Erstlinienbehandlung urothelialer Krebserkrankungen. In diese doppelblinde, Placebo -kontrollierte Phase-3-Studie wurden 403 zuvor unbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem kleinzelligem Lungenkrebs aufgenommen. Sie wurden für eine Behandlung alle 21 Tage über 4 Zyklen zufällig und zu gleichen Anteilen auf zwei Gruppen verteilt. Eine Gruppe erhielt die Standard-Zweifachchemotherapie plus Atezolizumab, die andere die Standardtherapie plus Placebo. Die Behandlung wurde bis zu nicht hinnehmbaren Nebenwirkungen oder einem Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt. Die primären Endpunkte waren progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben.

Ergebnisse

• Insgesamt wurden 201 Patienten dem Atezolizumab-Arm und 202 dem Placebo-Arm zufällig zugeteilt.
• Nach einer medianen Nachbeobachtung von 13.9 Monaten betrug das mediane Gesamtüberleben unter Atezolizumab 12.3 Monate und unter Placebo 10.3 Monate. Die zusätzliche Gabe von Atezolizumab zur Standardbehandlung verringerte das Sterberisiko um % 30.
• Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5.2 beziehungsweise 4.3 Monate. Atezolizumab verringerte das Progressionsrisiko um % 23.

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• Beim Vergleich der Nebenwirkungen entsprach das Sicherheitsprofil von Atezolizumab plus Carboplatin und Etoposid den zuvor berichteten klinischen Studien; neue Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.
• In der Untergruppenanalyse waren folgende Befunde bemerkenswert:

• Patienten über 65 Jahren profitierten stärker von Atezolizumab.
• Die zusätzliche Gabe von Atezolizumab zur Standardtherapie verlängerte bei Patienten mit Hirnmetastasen die Lebensdauer nicht,
• Die Tumormutationslast war ebenfalls relevant: Patienten mit einem Wert über 16 profitierten stärker von Atezolizumab.

Zusammenfassend bringt die zusätzliche Gabe von Atezolizumab zur Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen kleinzelligen Lungenkrebses gegenüber Chemotherapie allein einen signifikanten Vorteil sowohl beim Gesamtüberleben als auch beim progressionsfreien Überleben. Die in der Studie erzielten Gewinne von „einigen Monaten“ können auf den ersten Blick kurz erscheinen. Bedenkt man jedoch, dass sich die Erstlinientherapie bei KHAK seit fast 40 Jahren nicht verändert hatte, sind dies wichtige Ergebnisse mit dem Potenzial, die klinische Praxis zu verändern. Wertvoll ist zudem, dass nicht nur das progressionsfreie Überleben, sondern auch das Gesamtüberleben verbessert wurde. Immuntherapien besitzen nämlich diese Eigenschaft: Bei Patienten, die profitieren, verlängert sich die Ansprechdauer. Selbst wenn also nur ein kleiner Anteil profitiert, kann dieser Nutzen mehrere Jahre anhalten. Deutlichere Verlängerungen der Überlebenszeit könnten nach Bekanntgabe der Langzeitergebnisse sichtbar werden.