Doksorubisin Lipozomal (Caelyx) Nedir?

• Etken madde adı: Pegile lipozomlar içinde kapsüllenmiş doksorubisin hidroklorür
• Kutu adı: Caelyx (Türkiye), Doxil (ABD)
• Uygulama şekli: IV (intravenöz enjeksiyon)
• Sınıfı: Antitümör antibiyotik, antrasiklin 
• Kategori: Kemoterapi ilacı
• Türkiye dağıtıcısı: Baxter
• Türkiye'de onaylı olduğu kanserler: Over (kadın yumurtalık) kanseri, meme kanseri, multipl miyelom, AIDS ile ilişkili Kaposi sarkomu

Caelyx Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?

Eski bir kemoterapi ilacı olan doksorubisin, nanoteknolojik yöntemlerle liposomal nanopartiküller içinde nanometrik boyutlarda paketlenerek yeni bir form oluşturulmuştur. Bu sayede ilacın tümör hücrelerine hedeflenmesi sağlanırken yan etkiler azaltılabilir. Bu süreç şu şekilde işler:

1. Liposomal kapsülasyon: Doksorubisin, liposomal bir kapsülle sarılır. Bu sayede ilaç, vücutta daha uzun süre dolaşabilir.

2. Koruma ve bağlanma: Liposomal kapsülasyon, ilacı kimyasal ve enzimatik bozulmalardan korur. Ayrıca, plazma proteinlerine bağlanma azalır ve normal dokulara emilim daha düşük olur.

3. Hedeflenmiş etki: Doksorubisin, salındığı tümör dokularına kolayca nüfuz eder ve burada etkisini gösterir.

4. DNA etkileşimi: Tümör hücrelerine girdikten sonra, doksorubisin DNA'ya bağlanarak DNA sentezi ve fonksiyonlarını engeller.

5. Transkripsiyonun engellenmesi: DNA'ya bağımlı RNA polimerazın inhibisyonu ile RNA sentezi (transkripsiyon) durdurulur.

6. Topoizomeraz II inhibisyonu: Topoizomeraz II'yi inhibe ederek, DNA ve topoizomeraz II arasında bölünebilir bir kompleks oluşturur. Bu da DNA'nın yapısında telafi edilemeyen torsiyonel gerilime ve sonuçta DNA kırılmalarına neden olur.

7. Serbest radikal oluşumu: Sitotoksik oksijen serbest radikalleri oluşur ve bu radikaller, DNA'nın tek ve çift sarmallı yapılarında kırılmalara yol açar. Bu da DNA sentezini ve fonksiyonlarını daha fazla inhibe eder.

Caelyx için Türkiye Ruhsatı

Caelyx'in ülkemizde ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:

• Artmış kardiyak riske sahip metastatik meme kanseri hastaları için monoterapi olarak,
• Birinci basamak platin bazlı bir kemoterapi rejiminin başarısız olduğu kadınlarda ileri evre over kanserinin tedavisi için,
• Daha önce en az bir sıra tedavi almış ve kök hücre nakli yapılmış veya nakil için uygun olmayan hastalarda, progresif multipl miyelomun tedavisinde bortezomib ile kombinasyon halinde,
• Düşük CD4 sayımlarına (<200 CD4 lenfosit/mm3) ve yaygın mukakütanöz veya viseral hastalığa sahip hastalarda AIDS ile ilişkili Kaposi sarkomunun (KS) tedavisi için endikedir.

CAELYX, birinci basamak sistemik kemoterapi olarak veya hastalığı bir vinka alkaloidi, bleomisin ve standart doksorubisin (veya diğer antrasiklin) ajanlarından en az ikisinden oluşan önceki kombinasyon sistemik kemoterapi ile progresyon göstermiş AIDS-KS hastalarında veya bu tedaviye toleranssız hastalarda ikinci basamak kemoterapi olarak kullanılabilir.

Caelyx Geri Ödemesi Var mı?

Caelyx, aşağıdkai drumların tedavisi için Sosyal Güvenlik Kurumu (GSK) tarafından geri ödeme kapsamına alınmıştır.

1. Artmış kardiyak riske sahip metastatik meme kanseri hastalarında monoterapi olarak,

2. Birinci basamak platin bazlı bir kemoterapi rejiminin başarısız olduğu kadınlarda ileri over kanserinin tedavisinde,

3. Düşük CD4 sayımlarına (<200 CD4 lenfosit/mm3) ve yaygın mukakütanöz veya viseral hastalığa sahip hastalarda AIDS ile ilişkili Kaposi sarkomunun (KS) tedavisinde; birinci basamak sistemik kemoterapi olarak veya hastalığı bir vinka alkaloidi, bleomisin ve standart doksorubisin (veya diğer antrasiklin) ajanlarından en az ikisinden oluşan önceki kombinasyon sistemik kemoterapi ile progresyon göstermiş AIDS-KS hastalarında veya bu tedaviye toleranssız hastalarda ikinci basamak kemoterapi olarak kullanılabilir.

4. Tıbbi onkoloji uzmanı hekimi veya hematoloji uzmanı hekimi tarafından reçete edilmesi halinde, Kurumca bedelleri karşılanır.

TİTCK Ek Onay Almadan Kullanılabilecek Endikasyonlar

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) ek onayı alınmadan kullanılabilecek endikasyonlar şu şekildedir (17.03.2023 tarihinden itibaren geçerli):

1. İleri Evre Endometriyum Kanseri: Daha önce en az bir sıra kemoterapi almış ve hastalığı progresyon gösteren hastalarda kullanımı uygundur.

2. İleri Evre Kaposi Sarkomu: Kullanımı uygundur.

Direnç Mekanizması

• P170 protein seviyeleri yüksek çoklu ilaç direnci geninin artan ekspresyonu, bu da artan ilaç dışa atımına ve hücre içi ilaç birikiminin azalmasına neden olur.
• Topoizomeraz II'nin ekspresyonunun azalması.
• İlaç bağlanma afinitesi azalmış topoizomeraz II mutasyonları.
• Glutatyon ve glutatyon bağımlı proteinler dahil olmak üzere sülfidril proteinlerinin artan ekspresyonu.

Emilim

Sadece intravenöz (IV) yolla uygulanır.

Dağılım

Ana olarak damar içi kompartmanda sınırlıdır. Ana ilaç olan doksorubisin ile karşılaştırıldığında, liposomal doksorubisinin düşük dağılım hacmi vardır. Kan-beyin bariyerini geçmez. Plazma proteinlerine bağlanma henüz iyi karakterize edilmemiştir.

Metabolizma

Liposomal doksorubisinin plazma eliminasyon yarı ömrü, normal doksorubisinden daha yavaştır ve plazma alanı (AUC) aynı doza eşdeğer normal doksorubisinden daha büyüktür. Yaklaşık 55 saatlik uzun bir yarı ömre sahiptir.

Doz Aralığı

1. Over kanseri — Her 28 günde bir 50 mg/m² IV.
2. Meme kanseri — Her 28 günde bir 50 mg/m² IV.
3. Multipl miyelom — Bortezomibden 4 gün sonra, her 21 günde bir 1.3 mg/m² IV olarak gün 1, 4, 8 ve 11'de uygulanan 30 mg/m² IV.
4. Kaposi sarkomu — Her 21 günde bir 20 mg/m² IV.

İlaç Etkileşimleri

Bugüne kadar iyi karakterize edilmemiştir.

Özel Hususlar

1. Liposomal doksorubisin, doksorubisin yerine kullanılmamalıdır ve sadece gerektiği yerlerde kullanılmalıdır.
2. Karaciğer fonksiyonları bozuk olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Doz azaltımı karaciğer disfonksiyonu durumlarında gereklidir.
3. Liposomal doksorubisin infüzyonları, infüzyonla ilişkili reaksiyon riskini azaltmak için en az 30 dakika boyunca dakikada 1 mg'lık bir başlangıç oranıyla verilmelidir. Bu reaksiyonun, liposomal doksorubisinin lipid bileşeniyle ilişkili olduğu düşünülmektedir. Böyle bir reaksiyon durumunda infüzyon hemen durdurulmalıdır. Hafif semptomlar varsa, infüzyon başlangıç hızının %50'si ile yeniden başlatılabilir. Şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişen hastalarda tedaviye tekrar başlanmamalıdır.
4. Dışarı sızma (ekstravazasyon) riskini önlemek için dikkatli bir izlem gereklidir. Eğer ekstravazasyon şüphesi varsa, infüzyon hemen durdurulmalı, bölge yüksekte tutulmalı ve soğuk kompres uygulanmalıdır. Ciddi vakalarda plastik cerraha danışılmalıdır.
5. Kalp fonksiyonu, tedavi öncesinde (bazal durum) ve periyodik olarak, ya MUGA taraması ya da ekokardiyografi ile değerlendirilmelidir. Kardiyotoksisite riski, toplam kümülatif doksorubisin dozu 450 mg/m²'yi aştığında artar. 70 yaş üstü hastalarda, antrasiklinler ile daha önce tedavi edilenlerde, radyasyon tedavisi öyküsü olanlarda ve daha önce kalp hastalığı olanlarda risk daha yüksektir.
6. Tedavi sırasında Hemogram (tam kan sayımı) dikkatle izlenmelidir.
7. Hastalar, el-ayak sendromu riskine karşı dikkatli olmalıdır.
8. Hastalar, idrarda tedavi sonrasında 1-2 gün boyunca kırmızı-turuncu renk değişikliği olabileceği konusunda bilgilendirilmelidir.

Yan Etkiler

En sık olandan en seyrek olana göre yan etkiler şu şekilde bildirilmştir:

1. Miyelosüpresyon doz sınırlayıcıdır ve nötropeni, trombositopeni veya anemiden daha yaygındır. Genellikle tedavinin 10-14. günlerinde zirve yapar ve 21. güne kadar tamamen iyileşir.
2. Hafif bulantı ve kusma, hastaların %20'sinde meydana gelir.
3. Mukozit (ağız yarası) ve diyare ile gastrointestinal yan etkiler görülür.
4. Kalp yan etkileri. Akut formu, ilk 2-3 gün içinde aritmi ve/veya iletim bozuklukları, EKG değişiklikleri, perikardit ve/veya miyokardit olarak ortaya çıkar. Genellikle geçici ve çoğunlukla asemptomatik olup, doza bağlı değildir.
   Kronik formu, doz bağımlı dilate kardiyomiyopati ve konjestif kalp yetmezliği ile ilişkilidir.
5. El-ayak sendromu olarak bilinen cilt toksisitesi, ciltte döküntü, şişlik, eritem, ağrı ve/veya soyulma ile kendini gösterir. Genellikle tedavinin başlamasından 5-6 hafta sonra hafif olarak ortaya çıkar. Doz azaltımı gerekebilir. Over kanseri hastalarında (%37), Kaposi sarkomu olan hastalardan daha yaygın görülür (%5).
6. Tırnaklarda hiperpigmentasyon, cilt döküntüsü ve ürtiker. Radyasyona maruz kalan alanlarda cilt reaksiyonu görülebilir.
7. Alopesi (saç dökülmesi) yaygındır, ancak tedavi sonlandırıldıktan sonra genellikle 3 ay içinde geri döner.
8. İnfüzyon reaksiyonları; yüz kızarması, nefes darlığı, yüz şişmesi, baş ağrısı, sırt ağrısı, göğüs ve boğazda sıkışma, tansiyon düşüklüğü ile ortaya çıkar. Hastaların %5-10'unda, genellikle ilk tedavi sırasında görülür. İnfüzyon durdurulduğunda birkaç saat ile bir gün içinde düzelir.
9. İdrarda kırmızı-turuncu renk değişikliği. Genellikle ilacın uygulanmasından 1-2 gün sonra ortaya çıkar.